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Messung von Anti-TB-Medikamenten im Lungengewebe von Patienten, die sich einer Operation zur Behandlung von Tuberkulose unterziehen

6. Dezember 2019 aktualisiert von: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Pharmakokinetik von Standard-Anti-TB-Medikamenten der ersten und zweiten Linie in der Lunge und in Läsionen von Probanden, die für eine Resektionsoperation ausgewählt wurden

Diese Studie, die gemeinsam von Forschern des National Masan TB Hospital, Asan und Samsung Medical Centers in Seoul, Republik Korea, und der Yonsei University und dem NIH in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, wird untersuchen, warum einige Patienten mit Tuberkulose (TB) eine Krankheit entwickeln das ist schwieriger zu behandeln als die meisten Fälle. TB ist eine Infektion der Lunge, die normalerweise erfolgreich mit Anti-TB-Medikamenten behandelt werden kann. Manche Menschen bekommen jedoch eine ernstere Art von Krankheit (genannt multiresistente TB oder extensiv medikamentenresistente TB), die sehr schwer zu behandeln ist und möglicherweise nicht mit den üblichen verfügbaren Medikamenten geheilt werden kann. Diese Studie wird versuchen herauszufinden, ob einige der gängigen TB-Medikamente an den Ort gelangen, an dem sich die TB-Bakterien befinden. Es wird auch untersucht, wie aktuelle Anti-TB-Medikamente wirksamer eingesetzt und bessere Medikamente entwickelt werden könnten.

Personen ab 20 Jahren mit schwer behandelbarer Tuberkulose, die sich für eine chirurgische Entfernung eines Teils ihrer Lunge im National Masan Tuberculosis Hospital, Masan, dem Asan Medical Center und dem Samsung Medical Center entschieden haben, können Anspruch darauf haben diese Studie.

Die Teilnehmer durchlaufen die folgenden Verfahren:

  • Anamnese und körperliche Untersuchung, einschließlich Sputumprobe.
  • Blutuntersuchungen zu verschiedenen Zeitpunkten während der Studie.
  • Medikamentengabe. Die Probanden erhalten jeweils eine Dosis der fünf gängigen TB-Medikamente Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid, Kanamycin und Moxifloxacin, bevor sie sich einer Operation unterziehen, bei der ein Teil ihrer Lunge entfernt wird. Nach der Operation wird ein Teil des Lungengewebes und der Flüssigkeit um die Lungen, die während der Operation entfernt wurden, untersucht, um die Regionen zu bestimmen, in denen die TB-Bakterien leben, und das Lungengewebe selbst analysiert.
  • Dynamische MRT-Untersuchung (Magnetresonanztomographie). Diese Art von Scan verwendet ein Magnetfeld und Radiowellen, um Bilder der Lunge zu erzeugen. Die Probanden liegen sehr ruhig auf einem Tisch im zylindrischen Scanner, ihren Kopf auf einer weichen Wiege und ihre Hände über dem Kopf. Mehrere Bilder werden jeweils für weniger als 5 Minuten aufgenommen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Es braucht 6 bis 24 Monate intensiver Kombinationstherapie, um Tuberkulose (TB) mit Antibiotika zu heilen, deren Aktivität in vitro nachgewiesen wurde. Im Gegensatz dazu können viele Lungeninfektionskrankheiten durch eine einzige medikamentöse Behandlung mit ähnlichen Medikamenten für nur eine bis wenige Wochen geheilt werden. Wir gehen davon aus, dass die ungewöhnliche Komplexität von TB-Läsionen und der Grad der Sequestrierung von TB-Bazillen in diesen Läsionen den Zugang der Medikamente zu ihrem Wirkort einschränken können, was zu einem Behandlungsversagen, einer langen Behandlungsdauer und dem Auftreten von Arzneimittelresistenzen führen kann. Um die Hypothese zu testen, dass die Fehlverteilung von Medikamenten in Läsionen Auswirkungen auf die Behandlungsdauer und das Scheitern hat, schlagen wir vor, die läsionsspezifischen Penetrationseigenschaften von 5 Standard-Anti-TB-Medikamenten in der Lunge von Patienten zu untersuchen, die für eine Lungenoperation ausgewählt wurden. Die Studie soll verstehen, welche Läsionstypen am schwierigsten zu durchdringen sind. Dieser Aspekt der Pharmakokinetik von TB-Arzneimitteln wurde bisher weitgehend vernachlässigt, wahrscheinlich aufgrund des Mangels an geeigneter Technologie und der begrenzten Verfügbarkeit von Proben menschlicher TB-Läsionen. Fünfzehn Patienten, die sich für eine Lungenresektion entscheiden, werden gebeten, an der Studie teilzunehmen. Probanden mit Einwilligung erhalten gleichzeitig 4-5 Erst- und Zweitlinien-Anti-TB-Medikamente zu 1 von 5 vorher festgelegten Zeiten vor der Operation. Zum Zeitpunkt der Resektion werden die Wirkstoffspiegel im Plasma, in unbeteiligtem Lungengewebe und in Läsionen mit Standardanalysemethoden sowie bildgebender Massenspektrometrie (MS) gemessen, bei der Wirkstoffkonzentrationsgradienten über Gewebeschnitte hinweg sichtbar gemacht werden können. Das Hauptziel dieser Studie ist es, die tatsächlichen Konzentrationen und Permeabilitätskoeffizienten der 5 Studienmedikamente in verschiedenen Läsionstypen zu bestimmen, die in Patienten enthalten sind, die chirurgisch entferntes Lungengewebe enthalten. Die Datenanalyse liefert auch die relative Exposition jedes Medikaments im Plasma gegenüber Lungengewebe und Läsionen. Wenn sie schlüssig sind, können die Ergebnisse bei der Auswahl von Medikamentendosen und Dosierungsschemata berücksichtigt werden. Darüber hinaus liefern Bilder, die durch Standard-of-Care (SOC), hochauflösende Computertomographie (HRCT) und dynamische MRT für jeden Probanden erstellt wurden, Informationen über die Läsionsstruktur und Anatomie, den Läsionsblutfluss und die mikrovaskuläre Funktion. Es werden läsionsspezifische Korrelationen zwischen CT-Radiologie und Arzneimittelpharmakokinetik (PK) hergestellt, um zu identifizieren, welche histopathologischen Läsionstypen besonders schwierig zu sterilisieren sind, und um die potenziellen Auswirkungen der Arzneimittelpenetration auf das Behandlungsergebnis zu bewerten. Das langfristige Ziel dieser Studie ist es, die Faktoren hinter einer schlechten Läsionspenetration zu identifizieren, damit neue Wirkstoffe mit besseren Penetrationseigenschaften optimiert werden können, um auf schwerer zu sterilisierende Läsionstypen abzuzielen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

19

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Korea, Republik von
      • Busan, Korea, Republik von
        • Pusan National Unversity Hospital (PNUH)
      • Seoul, Korea, Republik von
        • Asan Medical Center
      • Seoul, Korea, Republik von
        • National Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

20 Jahre bis 100 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN:

    1. Männer und Frauen ab 20 Jahren
    2. Ausgewählt für eine Lungenresektion aufgrund eines Versagens der antituberkulösen Behandlung, einer multiresistenten Erkrankung oder eines anderen vom behandelnden Arzt festgelegten Grundes
    3. Röntgennachweis einer tuberkulösen Erkrankung der Lunge(n)
    4. Wenn bereits auf einem Aminoglykosid, Fähigkeit und Bereitschaft, dieses Aminoglykosid durch KM für die eine Studiendosis zu ersetzen
    5. Bereitschaft zur MRT-Untersuchung und Marker- und Gadolinium-Injektion
    6. Bereitschaft zur Probeneinlagerung
    7. Fähigkeit und Bereitschaft zur schriftlichen oder mündlichen Einverständniserklärung

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Personen unter 20 Jahren
  2. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind, stillen oder nicht bereit sind, eine Schwangerschaft zu vermeiden (d. h. die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode, einschließlich oraler und subkutaner implantierbarer hormoneller Kontrazeptiva, Kondome, Diaphragma, Intrauterinpessar (IUP) oder Abstinenz von Geschlechtsverkehr) [Hinweis : Potenzielle weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 48 Stunden vor Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest (Urin) haben.]
  3. Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der 5 Studienmedikamente, Aminoglykoside oder Rifamycin (Personen, die allergisch auf Fluorchinolone reagieren, erhalten kein MXF).
  4. Diejenigen mit schwerer Gicht
  5. Schwere Klaustrophobie oder Gadolinium-Überempfindlichkeit (tbc)

  6. Nieren-, Leber-, Hör- und/oder Gleichgewichtsstörung.

    1. Serumkreatinin größer als 2,0 mg/dl (renal)
    2. Aspartataminotransferase (AST oder SGOT) größer als 100 IE/l (LFTs)
    3. Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT) größer als 100 IE/l (LFTs)
    4. Gesamtbilirubin größer als 2,0 mg/dL (LFTs)
  7. Die Verwendung von Rifampicin (RIF), Rifapentin oder Rifabutin innerhalb von 30 Tagen vor der Studie
  8. HIV-Infektion, festgestellt durch einen positiven HIV-Test, der in den letzten 6 Monaten durchgeführt wurde

  9. Die Verwendung eines der folgenden Medikamente innerhalb von 30 Tagen vor der Studie:

    1. Systemische Krebschemotherapie

    2. Systemische Kortikosteroide (oral oder nur IV) mit den folgenden

      Ausnahmen (d. h. die folgenden sind KEINE Ausschlusskriterien): intranasale, topische und inhalative Kortikosteroide, eine kurze Behandlung (10 Tage oder weniger) mit Kortikosteroiden für eine nicht chronische Erkrankung, die mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme in diese Studie abgeschlossen wurde

    3. Andere systemische IND-Mittel als Linezolid
    4. Antiretrovirale Medikamente
    5. Wachstumsfaktoren
  10. Die Notwendigkeit einer laufenden Therapie mit Warfarin, Phenytoin, Lithiumcholestrymin, Levodopa, Cimetidin, Disulfiram, Mutterkornderivaten, Fosphenytoin, Carbamazepin, Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Amiodaron oder Phenobarbital (Wenn ein potenzieller Proband eines dieser Medikamente einnimmt, es aber nicht ist gemäß Behandlungsstandard abgesetzt werden, muss das Medikament mindestens einen Tag vor Erhalt des Studienmedikaments abgesetzt werden, um für die Studie in Frage zu kommen. Eine längere Auswaschzeit ist nicht erforderlich.) Die einzige Ausnahme hiervon ist Amiodaron; Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron und des Potenzials für eine QT-Verlängerung sollte es mindestens 60 Tage vor der Verabreichung der Studienmedikamente abgesetzt werden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Sonstiges
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Sonstiges: 1
Dosierung 2 Stunden vor der Operation. - Rifampicin (RIF) wird oral mit 600 mg oder 50 mg für Personen unter 50 kg Körpergewicht verabreicht; - Isoniazid (INH) wird oral mit 300 mg dosiert; - Pyrazinamid (PZA) wird oral mit 1,5 g dosiert; - Moxifloxacin (MXF) wird oral mit 400 mg dosiert; -Kanamycin (KM) wird intramuskulär mit 1 g oder 750 mg für Probanden unter 50 kg Körpergewicht dosiert
Arzneimittel: Rifampicin
Rifampicin oder Rifampin (RIF) ist eine halbsynthetische Verbindung, die aus Amycolatopsis rifamycinica gewonnen wird. Es wird hauptsächlich in Kombination zur Behandlung von TB eingesetzt, während andere Krankheitsindikationen Brucellose, Lepra, Legionärskrankheit und problematische arzneimittelresistente Staphylokokkeninfektionen umfassen. RIF hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase in Bakterienzellen, indem es seine Beta-Untereinheit bindet und so die Transkription zu RNA verhindert. Seine MHK gegen replizierende TB-Bazillen beträgt 0,1 g/ml und seine minimale bakterizide Aktivität (MBC) beträgt 0,5 g/ml. Es ist eines der seltenen Anti-TB-Medikamente mit einer gewissen Aktivität gegen nicht-replizierende Zellen.
Arzneimittel: Isoniazid
Isoniazid (INH) ist ein Antituberkulose-Medikament der ersten Wahl, das 1952 entdeckt wurde und zur Vorbeugung (allein) und Behandlung (in Kombination) von Tuberkulose eingesetzt wird. Isoniazid ist ein Prodrug und muss durch eine bakterielle Katalase aktiviert werden, um die Synthese von Mykolsäuren in der mykobakteriellen Zellwand zu hemmen. Folglich wirkt INH mit einer MIC von 0,05 g/ml und einem MBC von 1 g/ml bakterizid auf sich schnell teilende Mykobakterien, ist aber inaktiv, wenn das Mykobakterium nicht repliziert oder langsam wächst.
Arzneimittel: Pyrazinamid
Pyrazinamid (PZA) ist ein synthetisches Derivat von Nicotinamid, das eine Aktivierung durch das mykobakterielle Enzym Pyrazinamidase erfordert, das nur unter sauren Bedingungen aktiv ist, von denen angenommen wird, dass sie im phagolysosomalen Kompartiment von Makrophagen gefunden werden. Das Umwandlungsprodukt Pyrazinsäure hemmt die Fettsäuresynthetase I, die das Bakterium zur Synthese von Fettsäuren benötigt, obwohl dies umstritten ist. Es hat eine MHK von 6 g/ml und ist unter In-vitro-Bedingungen nicht tödlich. Insgesamt sind sein Wirkungsmechanismus und die Gründe für eine gute sterilisierende Aktivität in vivo kaum verstanden. Es ist Teil der von der WHO empfohlenen 4-Arzneimittel-Kombination zur Behandlung von arzneimittelempfindlicher Tuberkulose und ist auch in den meisten Zweitlinientherapien enthalten.
Arzneimittel: Kanamycin
Kanamycin (KM) ist ein Aminoglykosid-Antibiotikum, das zur gleichen Medikamentenklasse gehört wie Streptomycin, eines der ersten Medikamente, die in den 50er Jahren zur Behandlung von TB eingesetzt wurden. Es tötet empfindliche Bakterien ab, indem es an die ribosomale 30S-Untereinheit bindet und die Proteinsynthese stört. Seine MIC und MBC gegenüber MTB betragen 2 bzw. 6 g/ml mit einem bemerkenswert niedrigen MBC/MIC-Verhältnis. KM wird jedoch nur zur Behandlung schwerer bakterieller Infektionen aufgrund schwerer Nierentoxizität und Ototoxizität eingesetzt. Es wurden keine Wechselwirkungen mit dem Metabolismus anderer Arzneimittel berichtet. Das Medikament ist vom koreanischen Ministerium für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit (MFDS), aber nicht von der US-amerikanischen FDA zur Verwendung gegen Lungentuberkulose zugelassen.
Arzneimittel: Moxifloxacin
Moxifloxacin (MXF) ist ein synthetisches Fluorchinolon-Antibiotikum. Es hemmt die bakterielle Topoisomerase II (DNA-Gyrase) und Topoisomerase IV, die essentielle Enzyme sind, die eine entscheidende Rolle bei der Replikation und Reparatur bakterieller DNA spielen. Seine MIC, MBC und intrazelluläre Aktivität gegen MTB betragen 0,5, 2 bzw. 1 g/ml, mit wiederum einem niedrigen MBC/MIC-Verhältnis.
Sonstiges: 2
Dosierung 4 Stunden vor der Operation. - Rifampicin (RIF) wird oral mit 600 mg oder 50 mg für Personen unter 50 kg Körpergewicht verabreicht; - Isoniazid (INH) wird oral mit 300 mg dosiert; - Pyrazinamid (PZA) wird oral mit 1,5 g dosiert; - Moxifloxacin (MXF) wird oral mit 400 mg dosiert; -Kanamycin (KM) wird intramuskulär mit 1 g oder 750 mg für Probanden unter 50 kg Körpergewicht dosiert
Arzneimittel: Rifampicin
Rifampicin oder Rifampin (RIF) ist eine halbsynthetische Verbindung, die aus Amycolatopsis rifamycinica gewonnen wird. Es wird hauptsächlich in Kombination zur Behandlung von TB eingesetzt, während andere Krankheitsindikationen Brucellose, Lepra, Legionärskrankheit und problematische arzneimittelresistente Staphylokokkeninfektionen umfassen. RIF hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase in Bakterienzellen, indem es seine Beta-Untereinheit bindet und so die Transkription zu RNA verhindert. Seine MHK gegen replizierende TB-Bazillen beträgt 0,1 g/ml und seine minimale bakterizide Aktivität (MBC) beträgt 0,5 g/ml. Es ist eines der seltenen Anti-TB-Medikamente mit einer gewissen Aktivität gegen nicht-replizierende Zellen.
Arzneimittel: Isoniazid
Isoniazid (INH) ist ein Antituberkulose-Medikament der ersten Wahl, das 1952 entdeckt wurde und zur Vorbeugung (allein) und Behandlung (in Kombination) von Tuberkulose eingesetzt wird. Isoniazid ist ein Prodrug und muss durch eine bakterielle Katalase aktiviert werden, um die Synthese von Mykolsäuren in der mykobakteriellen Zellwand zu hemmen. Folglich wirkt INH mit einer MIC von 0,05 g/ml und einem MBC von 1 g/ml bakterizid auf sich schnell teilende Mykobakterien, ist aber inaktiv, wenn das Mykobakterium nicht repliziert oder langsam wächst.
Arzneimittel: Pyrazinamid
Pyrazinamid (PZA) ist ein synthetisches Derivat von Nicotinamid, das eine Aktivierung durch das mykobakterielle Enzym Pyrazinamidase erfordert, das nur unter sauren Bedingungen aktiv ist, von denen angenommen wird, dass sie im phagolysosomalen Kompartiment von Makrophagen gefunden werden. Das Umwandlungsprodukt Pyrazinsäure hemmt die Fettsäuresynthetase I, die das Bakterium zur Synthese von Fettsäuren benötigt, obwohl dies umstritten ist. Es hat eine MHK von 6 g/ml und ist unter In-vitro-Bedingungen nicht tödlich. Insgesamt sind sein Wirkungsmechanismus und die Gründe für eine gute sterilisierende Aktivität in vivo kaum verstanden. Es ist Teil der von der WHO empfohlenen 4-Arzneimittel-Kombination zur Behandlung von arzneimittelempfindlicher Tuberkulose und ist auch in den meisten Zweitlinientherapien enthalten.
Arzneimittel: Kanamycin
Kanamycin (KM) ist ein Aminoglykosid-Antibiotikum, das zur gleichen Medikamentenklasse gehört wie Streptomycin, eines der ersten Medikamente, die in den 50er Jahren zur Behandlung von TB eingesetzt wurden. Es tötet empfindliche Bakterien ab, indem es an die ribosomale 30S-Untereinheit bindet und die Proteinsynthese stört. Seine MIC und MBC gegenüber MTB betragen 2 bzw. 6 g/ml mit einem bemerkenswert niedrigen MBC/MIC-Verhältnis. KM wird jedoch nur zur Behandlung schwerer bakterieller Infektionen aufgrund schwerer Nierentoxizität und Ototoxizität eingesetzt. Es wurden keine Wechselwirkungen mit dem Metabolismus anderer Arzneimittel berichtet. Das Medikament ist vom koreanischen Ministerium für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit (MFDS), aber nicht von der US-amerikanischen FDA zur Verwendung gegen Lungentuberkulose zugelassen.
Arzneimittel: Moxifloxacin
Moxifloxacin (MXF) ist ein synthetisches Fluorchinolon-Antibiotikum. Es hemmt die bakterielle Topoisomerase II (DNA-Gyrase) und Topoisomerase IV, die essentielle Enzyme sind, die eine entscheidende Rolle bei der Replikation und Reparatur bakterieller DNA spielen. Seine MIC, MBC und intrazelluläre Aktivität gegen MTB betragen 0,5, 2 bzw. 1 g/ml, mit wiederum einem niedrigen MBC/MIC-Verhältnis.
Sonstiges: 3
Dosierung 8 Stunden vor der Operation. - Rifampicin (RIF) wird oral mit 600 mg oder 50 mg für Personen unter 50 kg Körpergewicht verabreicht; - Isoniazid (INH) wird oral mit 300 mg dosiert; - Pyrazinamid (PZA) wird oral mit 1,5 g dosiert; - Moxifloxacin (MXF) wird oral mit 400 mg dosiert; -Kanamycin (KM) wird intramuskulär mit 1 g oder 750 mg für Probanden unter 50 kg Körpergewicht dosiert
Arzneimittel: Rifampicin
Rifampicin oder Rifampin (RIF) ist eine halbsynthetische Verbindung, die aus Amycolatopsis rifamycinica gewonnen wird. Es wird hauptsächlich in Kombination zur Behandlung von TB eingesetzt, während andere Krankheitsindikationen Brucellose, Lepra, Legionärskrankheit und problematische arzneimittelresistente Staphylokokkeninfektionen umfassen. RIF hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase in Bakterienzellen, indem es seine Beta-Untereinheit bindet und so die Transkription zu RNA verhindert. Seine MHK gegen replizierende TB-Bazillen beträgt 0,1 g/ml und seine minimale bakterizide Aktivität (MBC) beträgt 0,5 g/ml. Es ist eines der seltenen Anti-TB-Medikamente mit einer gewissen Aktivität gegen nicht-replizierende Zellen.
Arzneimittel: Isoniazid
Isoniazid (INH) ist ein Antituberkulose-Medikament der ersten Wahl, das 1952 entdeckt wurde und zur Vorbeugung (allein) und Behandlung (in Kombination) von Tuberkulose eingesetzt wird. Isoniazid ist ein Prodrug und muss durch eine bakterielle Katalase aktiviert werden, um die Synthese von Mykolsäuren in der mykobakteriellen Zellwand zu hemmen. Folglich wirkt INH mit einer MIC von 0,05 g/ml und einem MBC von 1 g/ml bakterizid auf sich schnell teilende Mykobakterien, ist aber inaktiv, wenn das Mykobakterium nicht repliziert oder langsam wächst.
Arzneimittel: Pyrazinamid
Pyrazinamid (PZA) ist ein synthetisches Derivat von Nicotinamid, das eine Aktivierung durch das mykobakterielle Enzym Pyrazinamidase erfordert, das nur unter sauren Bedingungen aktiv ist, von denen angenommen wird, dass sie im phagolysosomalen Kompartiment von Makrophagen gefunden werden. Das Umwandlungsprodukt Pyrazinsäure hemmt die Fettsäuresynthetase I, die das Bakterium zur Synthese von Fettsäuren benötigt, obwohl dies umstritten ist. Es hat eine MHK von 6 g/ml und ist unter In-vitro-Bedingungen nicht tödlich. Insgesamt sind sein Wirkungsmechanismus und die Gründe für eine gute sterilisierende Aktivität in vivo kaum verstanden. Es ist Teil der von der WHO empfohlenen 4-Arzneimittel-Kombination zur Behandlung von arzneimittelempfindlicher Tuberkulose und ist auch in den meisten Zweitlinientherapien enthalten.
Arzneimittel: Kanamycin
Kanamycin (KM) ist ein Aminoglykosid-Antibiotikum, das zur gleichen Medikamentenklasse gehört wie Streptomycin, eines der ersten Medikamente, die in den 50er Jahren zur Behandlung von TB eingesetzt wurden. Es tötet empfindliche Bakterien ab, indem es an die ribosomale 30S-Untereinheit bindet und die Proteinsynthese stört. Seine MIC und MBC gegenüber MTB betragen 2 bzw. 6 g/ml mit einem bemerkenswert niedrigen MBC/MIC-Verhältnis. KM wird jedoch nur zur Behandlung schwerer bakterieller Infektionen aufgrund schwerer Nierentoxizität und Ototoxizität eingesetzt. Es wurden keine Wechselwirkungen mit dem Metabolismus anderer Arzneimittel berichtet. Das Medikament ist vom koreanischen Ministerium für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit (MFDS), aber nicht von der US-amerikanischen FDA zur Verwendung gegen Lungentuberkulose zugelassen.
Arzneimittel: Moxifloxacin
Moxifloxacin (MXF) ist ein synthetisches Fluorchinolon-Antibiotikum. Es hemmt die bakterielle Topoisomerase II (DNA-Gyrase) und Topoisomerase IV, die essentielle Enzyme sind, die eine entscheidende Rolle bei der Replikation und Reparatur bakterieller DNA spielen. Seine MIC, MBC und intrazelluläre Aktivität gegen MTB betragen 0,5, 2 bzw. 1 g/ml, mit wiederum einem niedrigen MBC/MIC-Verhältnis.
Sonstiges: 4
Dosierung 12 Stunden vor der Operation. - Rifampicin (RIF) wird oral mit 600 mg oder 50 mg für Personen unter 50 kg Körpergewicht verabreicht; - Isoniazid (INH) wird oral mit 300 mg dosiert; - Pyrazinamid (PZA) wird oral mit 1,5 g dosiert; - Moxifloxacin (MXF) wird oral mit 400 mg dosiert; -Kanamycin (KM) wird intramuskulär mit 1 g oder 750 mg für Probanden unter 50 kg Körpergewicht dosiert
Arzneimittel: Rifampicin
Rifampicin oder Rifampin (RIF) ist eine halbsynthetische Verbindung, die aus Amycolatopsis rifamycinica gewonnen wird. Es wird hauptsächlich in Kombination zur Behandlung von TB eingesetzt, während andere Krankheitsindikationen Brucellose, Lepra, Legionärskrankheit und problematische arzneimittelresistente Staphylokokkeninfektionen umfassen. RIF hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase in Bakterienzellen, indem es seine Beta-Untereinheit bindet und so die Transkription zu RNA verhindert. Seine MHK gegen replizierende TB-Bazillen beträgt 0,1 g/ml und seine minimale bakterizide Aktivität (MBC) beträgt 0,5 g/ml. Es ist eines der seltenen Anti-TB-Medikamente mit einer gewissen Aktivität gegen nicht-replizierende Zellen.
Arzneimittel: Isoniazid
Isoniazid (INH) ist ein Antituberkulose-Medikament der ersten Wahl, das 1952 entdeckt wurde und zur Vorbeugung (allein) und Behandlung (in Kombination) von Tuberkulose eingesetzt wird. Isoniazid ist ein Prodrug und muss durch eine bakterielle Katalase aktiviert werden, um die Synthese von Mykolsäuren in der mykobakteriellen Zellwand zu hemmen. Folglich wirkt INH mit einer MIC von 0,05 g/ml und einem MBC von 1 g/ml bakterizid auf sich schnell teilende Mykobakterien, ist aber inaktiv, wenn das Mykobakterium nicht repliziert oder langsam wächst.
Arzneimittel: Pyrazinamid
Pyrazinamid (PZA) ist ein synthetisches Derivat von Nicotinamid, das eine Aktivierung durch das mykobakterielle Enzym Pyrazinamidase erfordert, das nur unter sauren Bedingungen aktiv ist, von denen angenommen wird, dass sie im phagolysosomalen Kompartiment von Makrophagen gefunden werden. Das Umwandlungsprodukt Pyrazinsäure hemmt die Fettsäuresynthetase I, die das Bakterium zur Synthese von Fettsäuren benötigt, obwohl dies umstritten ist. Es hat eine MHK von 6 g/ml und ist unter In-vitro-Bedingungen nicht tödlich. Insgesamt sind sein Wirkungsmechanismus und die Gründe für eine gute sterilisierende Aktivität in vivo kaum verstanden. Es ist Teil der von der WHO empfohlenen 4-Arzneimittel-Kombination zur Behandlung von arzneimittelempfindlicher Tuberkulose und ist auch in den meisten Zweitlinientherapien enthalten.
Arzneimittel: Kanamycin
Kanamycin (KM) ist ein Aminoglykosid-Antibiotikum, das zur gleichen Medikamentenklasse gehört wie Streptomycin, eines der ersten Medikamente, die in den 50er Jahren zur Behandlung von TB eingesetzt wurden. Es tötet empfindliche Bakterien ab, indem es an die ribosomale 30S-Untereinheit bindet und die Proteinsynthese stört. Seine MIC und MBC gegenüber MTB betragen 2 bzw. 6 g/ml mit einem bemerkenswert niedrigen MBC/MIC-Verhältnis. KM wird jedoch nur zur Behandlung schwerer bakterieller Infektionen aufgrund schwerer Nierentoxizität und Ototoxizität eingesetzt. Es wurden keine Wechselwirkungen mit dem Metabolismus anderer Arzneimittel berichtet. Das Medikament ist vom koreanischen Ministerium für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit (MFDS), aber nicht von der US-amerikanischen FDA zur Verwendung gegen Lungentuberkulose zugelassen.
Arzneimittel: Moxifloxacin
Moxifloxacin (MXF) ist ein synthetisches Fluorchinolon-Antibiotikum. Es hemmt die bakterielle Topoisomerase II (DNA-Gyrase) und Topoisomerase IV, die essentielle Enzyme sind, die eine entscheidende Rolle bei der Replikation und Reparatur bakterieller DNA spielen. Seine MIC, MBC und intrazelluläre Aktivität gegen MTB betragen 0,5, 2 bzw. 1 g/ml, mit wiederum einem niedrigen MBC/MIC-Verhältnis.
Sonstiges: 5
Dosierung 24 Stunden vor der Operation. - Rifampicin (RIF) wird oral mit 600 mg oder 50 mg für Personen unter 50 kg Körpergewicht verabreicht; - Isoniazid (INH) wird oral mit 300 mg dosiert; - Pyrazinamid (PZA) wird oral mit 1,5 g dosiert; - Moxifloxacin (MXF) wird oral mit 400 mg dosiert; -Kanamycin (KM) wird intramuskulär mit 1 g oder 750 mg für Probanden unter 50 kg Körpergewicht dosiert
Arzneimittel: Rifampicin
Rifampicin oder Rifampin (RIF) ist eine halbsynthetische Verbindung, die aus Amycolatopsis rifamycinica gewonnen wird. Es wird hauptsächlich in Kombination zur Behandlung von TB eingesetzt, während andere Krankheitsindikationen Brucellose, Lepra, Legionärskrankheit und problematische arzneimittelresistente Staphylokokkeninfektionen umfassen. RIF hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase in Bakterienzellen, indem es seine Beta-Untereinheit bindet und so die Transkription zu RNA verhindert. Seine MHK gegen replizierende TB-Bazillen beträgt 0,1 g/ml und seine minimale bakterizide Aktivität (MBC) beträgt 0,5 g/ml. Es ist eines der seltenen Anti-TB-Medikamente mit einer gewissen Aktivität gegen nicht-replizierende Zellen.
Arzneimittel: Isoniazid
Isoniazid (INH) ist ein Antituberkulose-Medikament der ersten Wahl, das 1952 entdeckt wurde und zur Vorbeugung (allein) und Behandlung (in Kombination) von Tuberkulose eingesetzt wird. Isoniazid ist ein Prodrug und muss durch eine bakterielle Katalase aktiviert werden, um die Synthese von Mykolsäuren in der mykobakteriellen Zellwand zu hemmen. Folglich wirkt INH mit einer MIC von 0,05 g/ml und einem MBC von 1 g/ml bakterizid auf sich schnell teilende Mykobakterien, ist aber inaktiv, wenn das Mykobakterium nicht repliziert oder langsam wächst.
Arzneimittel: Pyrazinamid
Pyrazinamid (PZA) ist ein synthetisches Derivat von Nicotinamid, das eine Aktivierung durch das mykobakterielle Enzym Pyrazinamidase erfordert, das nur unter sauren Bedingungen aktiv ist, von denen angenommen wird, dass sie im phagolysosomalen Kompartiment von Makrophagen gefunden werden. Das Umwandlungsprodukt Pyrazinsäure hemmt die Fettsäuresynthetase I, die das Bakterium zur Synthese von Fettsäuren benötigt, obwohl dies umstritten ist. Es hat eine MHK von 6 g/ml und ist unter In-vitro-Bedingungen nicht tödlich. Insgesamt sind sein Wirkungsmechanismus und die Gründe für eine gute sterilisierende Aktivität in vivo kaum verstanden. Es ist Teil der von der WHO empfohlenen 4-Arzneimittel-Kombination zur Behandlung von arzneimittelempfindlicher Tuberkulose und ist auch in den meisten Zweitlinientherapien enthalten.
Arzneimittel: Kanamycin
Kanamycin (KM) ist ein Aminoglykosid-Antibiotikum, das zur gleichen Medikamentenklasse gehört wie Streptomycin, eines der ersten Medikamente, die in den 50er Jahren zur Behandlung von TB eingesetzt wurden. Es tötet empfindliche Bakterien ab, indem es an die ribosomale 30S-Untereinheit bindet und die Proteinsynthese stört. Seine MIC und MBC gegenüber MTB betragen 2 bzw. 6 g/ml mit einem bemerkenswert niedrigen MBC/MIC-Verhältnis. KM wird jedoch nur zur Behandlung schwerer bakterieller Infektionen aufgrund schwerer Nierentoxizität und Ototoxizität eingesetzt. Es wurden keine Wechselwirkungen mit dem Metabolismus anderer Arzneimittel berichtet. Das Medikament ist vom koreanischen Ministerium für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit (MFDS), aber nicht von der US-amerikanischen FDA zur Verwendung gegen Lungentuberkulose zugelassen.
Arzneimittel: Moxifloxacin
Moxifloxacin (MXF) ist ein synthetisches Fluorchinolon-Antibiotikum. Es hemmt die bakterielle Topoisomerase II (DNA-Gyrase) und Topoisomerase IV, die essentielle Enzyme sind, die eine entscheidende Rolle bei der Replikation und Reparatur bakterieller DNA spielen. Seine MIC, MBC und intrazelluläre Aktivität gegen MTB betragen 0,5, 2 bzw. 1 g/ml, mit wiederum einem niedrigen MBC/MIC-Verhältnis.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Vergleich zwischen den relativen Permeabilitätskoeffizienten von RIF und KM in pathologisch definierten großen käsigen nekrotischen Knoten.
Zeitfenster: Dosierung 24 Stunden bis 2 Stunden vor der Operation
Dosierung 24 Stunden bis 2 Stunden vor der Operation

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Der Vergleich zwischen den relativen Permeabilitätskoeffizienten von RIF, KM, INH, PZA und MXF in käsigen nekrotischen Knötchen versus offenen Hohlräumen
Zeitfenster: Dosierung 24 Stunden bis 2 Stunden vor der Operation gegeben, dann Endpunkt ab dem Zeitpunkt der Operation bewertet.
Dosierung 24 Stunden bis 2 Stunden vor der Operation gegeben, dann Endpunkt ab dem Zeitpunkt der Operation bewertet.
Der Vergleich zwischen den absoluten Permeabilitätskoeffizienten jedes der fünf Medikamente in unbeteiligter Lunge und in geschlossenen nekrotischen Läsionen
Zeitfenster: Dosierung 24 Stunden bis 2 Stunden vor der Operation gegeben, dann Endpunkt ab dem Zeitpunkt der Operation bewertet.
Dosierung 24 Stunden bis 2 Stunden vor der Operation gegeben, dann Endpunkt ab dem Zeitpunkt der Operation bewertet.
Der Vergleich zwischen dem Expositionsverhältnis oder dem Verhältnis zwischen der Fläche unter der Kurve (AUC0-24) in Läsionen (AUClesion), unbeteiligter Lunge (AUClung) und Plasma (AUCplasma) für RIF und KM in großen käsigen nekrotischen Knötchen
Zeitfenster: Dosierung 24 Stunden bis 2 Stunden vor der Operation gegeben, dann Endpunkt ab dem Zeitpunkt der Operation bewertet.
Dosierung 24 Stunden bis 2 Stunden vor der Operation gegeben, dann Endpunkt ab dem Zeitpunkt der Operation bewertet.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Mitarbeiter

Korean Center for Disease Control and Prevention
International Tuberculosis Research Center
Novartis Institute for Tropical Medicine
Asian Medical Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

29. Dezember 2008

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

26. August 2014

Studienabschluss (Tatsächlich)

29. Dezember 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

31. Dezember 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

31. Dezember 2008

Zuerst gepostet (Schätzen)

1. Januar 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

9. Dezember 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. Dezember 2019

Zuletzt verifiziert

29. Dezember 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 999909061
  • 09-I-N061

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