Meting van anti-tbc-medicijnen in longweefsel van patiënten die een operatie ondergaan om tuberculose te behandelen
6 december 2019 bijgewerkt door: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Farmacokinetiek van standaard eerste- en tweedelijns antitbc-geneesmiddelen in de longen en laesies van proefpersonen die zijn uitgekozen voor resectiechirurgie
Deze studie, gezamenlijk uitgevoerd door onderzoekers van het National Masan TB Hospital, Asan en Samsung Medical Centers in Seoul, Republiek Korea, en de Yonsei University en de NIH in de Verenigde Staten, zal onderzoeken waarom sommige patiënten met tuberculose (TB) ziekte ontwikkelen dat is moeilijker te behandelen dan de meeste gevallen. Tbc is een infectie van de longen die meestal met succes kan worden behandeld met medicijnen tegen tuberculose. Sommige mensen krijgen echter een ernstiger soort ziekte (multiresistente tbc of extensief resistente tbc genoemd) die zeer moeilijk te behandelen is en mogelijk niet kan worden genezen met de reguliere beschikbare medicijnen. Deze studie zal proberen uit te vinden of sommige van de gebruikelijke tbc-medicijnen de plaats bereiken waar de tbc-bacteriën zich bevinden. Ook zal worden nagegaan hoe de huidige medicijnen tegen tbc effectiever kunnen worden gebruikt en hoe betere medicijnen kunnen worden ontwikkeld.
Mensen van 20 jaar en ouder met moeilijk te behandelen tuberculose die ervoor hebben gekozen een deel van hun long chirurgisch te verwijderen in het National Masan Tuberculosis Hospital, Masan, het Asan Medical Center en het Samsung Medical Center, komen mogelijk in aanmerking voor deze studie.
Deelnemers ondergaan de volgende procedures:
- Medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, inclusief sputummonster.
- Bloedonderzoek op verschillende momenten tijdens het onderzoek.
- Medicijnen toedienen. Proefpersonen krijgen één dosis van elk van de vijf veel voorkomende tbc-geneesmiddelen rifampicine, isoniazide, pyrazinamide, kanamycine en moxifloxacine voordat ze een operatie ondergaan om een deel van hun long te verwijderen. Na de operatie zal een deel van het longweefsel en de vloeistof rond de longen die tijdens de operatie zijn verwijderd, worden onderzocht om de gebieden te bepalen waar de tbc-bacteriën leven en om het longweefsel zelf te analyseren.
- Dynamische MRI-scan (magnetic resonance imaging). Dit type scan maakt gebruik van een magnetisch veld en radiogolven om foto's van de long te maken. Onderwerpen liggen heel stil op een tafel in de cilindrische scanner met hun hoofd op een zachte wieg en hun handen boven hun hoofd. Meerdere beelden worden gedurende minder dan 5 minuten per keer verkregen.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Het duurt 6 tot 24 maanden intensieve combinatietherapie om tuberculose (tbc) te genezen met in vitro bewezen werking.
Daarentegen kunnen veel pulmonale infectieziekten worden genezen na behandeling met een enkelvoudig geneesmiddel met soortgelijke geneesmiddelen gedurende slechts één tot enkele weken.
Onze hypothese is dat de ongebruikelijke complexiteit van tbc-laesies en de mate van sekwestratie van tbc-bacillen in deze laesies de toegang van de medicijnen tot hun plaats van werking kunnen beperken, wat leidt tot falen van de behandeling, lange behandelingsduur en het ontstaan van resistentie tegen geneesmiddelen.
Om de hypothese te testen dat de slechte distributie van geneesmiddelen in laesies van invloed is op de duur en het falen van de behandeling, stellen we voor om de laesiespecifieke penetratie-eigenschappen van 5 standaard anti-tbc-geneesmiddelen in de longen van proefpersonen die zijn geselecteerd voor longchirurgie te onderzoeken.
De studie is ontworpen om te begrijpen welke soorten laesies het moeilijkst te doordringen zijn.
Dit aspect van de farmacokinetiek van tbc-geneesmiddelen is tot nu toe grotendeels verwaarloosd, waarschijnlijk vanwege het gebrek aan adequate technologie en de beperkte beschikbaarheid van menselijke tbc-laesiemonsters.
Vijftien patiënten die kiezen voor een longresectie zullen worden gevraagd om deel te nemen aan het onderzoek.
Toegestane proefpersonen zullen gelijktijdig 4-5 eerste- en tweedelijns anti-tbc-geneesmiddelen krijgen op 1 van de 5 vooraf bepaalde tijdstippen voorafgaand aan de operatie.
Op het moment van resectie zullen de medicijnniveaus worden gemeten in plasma, in niet-aangedaan longweefsel en in laesies met behulp van standaard analytische methoden, evenals beeldvormende massaspectrometrie (MS), waarbij medicijnconcentratiegradiënten over weefselsecties kunnen worden gevisualiseerd.
Het hoofddoel van deze studie is het bepalen van de werkelijke concentraties en permeabiliteitscoëfficiënten van de 5 onderzoeksgeneesmiddelen in verschillende soorten laesies die aanwezig zijn in patiënten die chirurgisch longweefsel hebben verwijderd.
Gegevensanalyse zal ook de relatieve blootstelling van elk geneesmiddel in plasma versus longweefsel en laesie opleveren.
Indien overtuigend, kunnen de resultaten in overweging worden genomen bij het selecteren van geneesmiddeldoses en doseringsregimes.
Bovendien zullen beelden gegenereerd door standaardzorg (SOC) High Resolution Computed Tomography (HRCT) en dynamische MRI voor elk onderwerp informatie geven over de structuur en anatomie van de laesie, de doorbloeding van de laesie en de microvasculaire functie.
Laesie-specifieke correlaties zullen worden vastgesteld tussen CT-radiologie en farmacokinetiek (PK) van geneesmiddelen om te identificeren welke histopathologische laesies bijzonder moeilijk te steriliseren zijn en om de potentiële impact van de penetratie van geneesmiddelen op het behandelresultaat te evalueren.
Het langetermijndoel van deze studie is het identificeren van de factoren achter slechte laesiepenetratie, zodat nieuwe middelen kunnen worden geoptimaliseerd met betere penetratie-eigenschappen om moeilijker te steriliseren laesietypes aan te pakken.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
19
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Busan, Korea, republiek van
- Pusan National Unversity Hospital (PNUH)
-
Seoul, Korea, republiek van
- Asan Medical Center
-
Seoul, Korea, republiek van
- National Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
20 jaar tot 100 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
INSLUITINGSCRITERIA:
- Mannen en vrouwen van 20 jaar en ouder
- Geselecteerd voor longresectie wegens falen van antituberculeuze behandeling, multiresistente ziekte of andere reden bepaald door de behandelend arts
- Radiografisch bewijs van tuberculeuze ziekte van de long(en)
- Als u al een aminoglycoside gebruikt, het vermogen en de bereidheid om deze aminoglycoside te vervangen door KM voor de ene studiedosis
- Bereidheid om MRI-scan en marker en Gadolinium-injectie te ontvangen
- Bereidheid om monsters op te slaan
- Vermogen en bereidheid om schriftelijke of mondelinge geïnformeerde toestemming te geven
UITSLUITINGSCRITERIA:
- Proefpersonen jonger dan 20 jaar
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn, borstvoeding geven of niet bereid zijn zwangerschap te vermijden (d.w.z. het gebruik van geschikte anticonceptie, waaronder orale en subcutane implanteerbare hormonale anticonceptiva, condooms, pessarium, intra-uterien apparaat (IUD), of onthouding van geslachtsgemeenschap) [Opmerking : Toekomstige vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 48 uur voorafgaand aan deelname aan de studie een negatieve zwangerschapstest (urine) hebben.]
- Allergie of overgevoeligheid voor een van de 5 onderzoeksgeneesmiddelen, aminoglycoside of rifamycine (diegenen die allergisch zijn voor fluorchinolonen krijgen geen MXF).
- Degenen met ernstige jicht
- Ernstige claustrofobie of Gadolinium-overgevoeligheid (tbc)
Nier-, lever-, auditieve en/of vestibulaire stoornissen.
- Serumcreatinine groter dan 2,0 mg/dL (renaal)
- Aspartaataminotransferase (AST of SGOT) groter dan 100 IU/L (LFT's)
- Alanine-aminotransferase (ALT of SGPT) groter dan 100 IU/L (LFT's)
- Totaal bilirubine hoger dan 2,0 mg / dL (LFT's)
- Het gebruik van rifampicine (RIF), rifapentine of rifabutine binnen 30 dagen voorafgaand aan het onderzoek
- Hiv-infectie, vastgesteld door een positieve hiv-test uitgevoerd in de afgelopen 6 maanden
Het gebruik van een van de volgende geneesmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand aan het onderzoek:
- Systemische kankerchemotherapie
Systemische corticosteroïden (alleen oraal of IV) met het volgende
uitzonderingen (d.w.z. de volgende zijn GEEN uitsluitingscriteria): intranasale, topische en inhalatiecorticosteroïden, een korte kuur (10 dagen of minder) corticosteroïden voor een niet-chronische aandoening die ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek is voltooid
- Andere systemische IND-middelen dan Linezolid
- Antiretrovirale medicijnen
- Groeifactoren
- De noodzaak van voortdurende therapie met warfarine, fenytoïne, lithiumcholestrymine, levodopa, cimetidine, disulfiram, ergotderivaten, fosfenytoïne, carbamazepine, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, amiodaron of fenobarbital (als een potentiële patiënt een van deze medicijnen gebruikt, maar het wordt gestopt volgens zorgstandaard, om in aanmerking te komen voor het onderzoek moet het medicijn ten minste één dag voorafgaand aan het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel worden gestopt. Een langere uitwasperiode is niet nodig.) De enige uitzondering hierop is amiodaron; vanwege de lange halfwaardetijd van amiodaron en de mogelijkheid van QT-verlenging, moet het ten minste 60 dagen voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen worden stopgezet.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: 1
Dosering 2 uur voor de operatie.
- Rifampicine (RIF) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 600 mg of 50 mg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg; - Isoniazide (INH) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 300 mg; - Pyrazinamide (PZA) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 1,5 g; - Moxifloxacine (MXF) zal oraal worden gedoseerd met 400 mg; -Kanamycin (KM) zal intramusculair worden gedoseerd met 1 g of 750 mg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg
|
Rifampicine of rifampicine (RIF) is een semi-synthetische verbinding die is afgeleid van Amycolatopsis rifamycinica.
Het wordt meestal in combinatie gebruikt om tbc te behandelen, terwijl andere ziekte-indicaties brucellose, lepra, veteranenziekte en problematische, geneesmiddelresistente stafylokokkeninfecties zijn.
RIF remt DNA-afhankelijke RNA-polymerase in bacteriële cellen door zijn bèta-subeenheid te binden, waardoor transcriptie naar RNA wordt voorkomen.
De MIC tegen replicerende tbc-bacillen is 0,1 g/ml en de minimale bactericide activiteit (MBC) is 0,5 g/ml.
Het is een van de zeldzame medicijnen tegen tuberculose met enige activiteit tegen niet-replicerende cellen.
Isoniazide (INH) is een eerstelijns antituberculeuze medicatie die in 1952 is ontdekt en wordt gebruikt bij de preventie (alleen) en behandeling (in combinatie) van tuberculose.
Isoniazide is een prodrug en moet worden geactiveerd door een bacteriële katalase om de synthese van mycolzuren in de mycobacteriële celwand te remmen.
Bijgevolg is INH bacteriedodend voor snel delende mycobacteriën, met een MIC van 0,05 g/ml en een MBC van 1 g/ml, maar is het inactief als de mycobacterie zich niet vermenigvuldigt of langzaam groeit.
Pyrazinamide (PZA) is een synthetisch derivaat van nicotinamide dat moet worden geactiveerd door het mycobacteriële enzym pyrazinamidase, dat alleen actief is onder zure omstandigheden waarvan wordt aangenomen dat ze worden aangetroffen in het fagolysosomale compartiment van macrofagen.
Het omzettingsproduct, pyrazinoïnezuur, remt vetzuursynthetase I, vereist door de bacterie om vetzuren te synthetiseren, hoewel dit wordt betwist.
Het heeft een MIC van 6 g/ml en is niet dodelijk onder in vitro omstandigheden.
Over het algemeen zijn het werkingsmechanisme en de redenen voor een goede sterilisatieactiviteit in vivo slecht begrepen.
Het maakt deel uit van de combinatie van 4 geneesmiddelen die door de WHO wordt aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelengevoelige tuberculose en is ook opgenomen in de meeste econd-line-regimes.
Kanamycine (KM) is een aminoglycoside-antibioticum dat tot dezelfde klasse geneesmiddelen behoort als streptomycine, een van de eerste geneesmiddelen die in de jaren 50 werden gebruikt om tuberculose te behandelen.
Het doodt gevoelige bacteriën door zich te binden aan de 30S ribosomale subeenheid en de eiwitsynthese te verstoren.
De MIC en MBC tegen MTB zijn respectievelijk 2 en 6 g/ml, met een opmerkelijk lage MBC/MIC-verhouding.
KM wordt echter alleen gebruikt voor de behandeling van ernstige bacteriële infecties als gevolg van ernstige niertoxiciteit en ototoxiciteit.
Er is geen interactie met het metabolisme van andere geneesmiddelen gemeld.
Het medicijn is goedgekeurd door het Koreaanse Ministerie van Voedsel- en Geneesmiddelenveiligheid (MFDS), maar niet door de Amerikaanse FDA voor gebruik tegen longtuberculose.
Moxifloxacine (MXF) is een synthetisch fluorochinolon-antibioticum.
Het remt bacteriële topoisomerase II (DNA-gyrase) en topoisomerase IV, essentiële enzymen die een cruciale rol spelen bij de replicatie en reparatie van bacterieel DNA.
De MIC, MBC en intracellulaire activiteit tegen MTB zijn respectievelijk 0,5, 2 en 1 g/ml, met opnieuw een lage MBC/MIC-verhouding.
|
|
Ander: 2
Dosering 4 uur voor de operatie.
- Rifampicine (RIF) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 600 mg of 50 mg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg; - Isoniazide (INH) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 300 mg; - Pyrazinamide (PZA) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 1,5 g; - Moxifloxacine (MXF) zal oraal worden gedoseerd met 400 mg; -Kanamycin (KM) zal intramusculair worden gedoseerd met 1 g of 750 mg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg
|
Rifampicine of rifampicine (RIF) is een semi-synthetische verbinding die is afgeleid van Amycolatopsis rifamycinica.
Het wordt meestal in combinatie gebruikt om tbc te behandelen, terwijl andere ziekte-indicaties brucellose, lepra, veteranenziekte en problematische, geneesmiddelresistente stafylokokkeninfecties zijn.
RIF remt DNA-afhankelijke RNA-polymerase in bacteriële cellen door zijn bèta-subeenheid te binden, waardoor transcriptie naar RNA wordt voorkomen.
De MIC tegen replicerende tbc-bacillen is 0,1 g/ml en de minimale bactericide activiteit (MBC) is 0,5 g/ml.
Het is een van de zeldzame medicijnen tegen tuberculose met enige activiteit tegen niet-replicerende cellen.
Isoniazide (INH) is een eerstelijns antituberculeuze medicatie die in 1952 is ontdekt en wordt gebruikt bij de preventie (alleen) en behandeling (in combinatie) van tuberculose.
Isoniazide is een prodrug en moet worden geactiveerd door een bacteriële katalase om de synthese van mycolzuren in de mycobacteriële celwand te remmen.
Bijgevolg is INH bacteriedodend voor snel delende mycobacteriën, met een MIC van 0,05 g/ml en een MBC van 1 g/ml, maar is het inactief als de mycobacterie zich niet vermenigvuldigt of langzaam groeit.
Pyrazinamide (PZA) is een synthetisch derivaat van nicotinamide dat moet worden geactiveerd door het mycobacteriële enzym pyrazinamidase, dat alleen actief is onder zure omstandigheden waarvan wordt aangenomen dat ze worden aangetroffen in het fagolysosomale compartiment van macrofagen.
Het omzettingsproduct, pyrazinoïnezuur, remt vetzuursynthetase I, vereist door de bacterie om vetzuren te synthetiseren, hoewel dit wordt betwist.
Het heeft een MIC van 6 g/ml en is niet dodelijk onder in vitro omstandigheden.
Over het algemeen zijn het werkingsmechanisme en de redenen voor een goede sterilisatieactiviteit in vivo slecht begrepen.
Het maakt deel uit van de combinatie van 4 geneesmiddelen die door de WHO wordt aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelengevoelige tuberculose en is ook opgenomen in de meeste econd-line-regimes.
Kanamycine (KM) is een aminoglycoside-antibioticum dat tot dezelfde klasse geneesmiddelen behoort als streptomycine, een van de eerste geneesmiddelen die in de jaren 50 werden gebruikt om tuberculose te behandelen.
Het doodt gevoelige bacteriën door zich te binden aan de 30S ribosomale subeenheid en de eiwitsynthese te verstoren.
De MIC en MBC tegen MTB zijn respectievelijk 2 en 6 g/ml, met een opmerkelijk lage MBC/MIC-verhouding.
KM wordt echter alleen gebruikt voor de behandeling van ernstige bacteriële infecties als gevolg van ernstige niertoxiciteit en ototoxiciteit.
Er is geen interactie met het metabolisme van andere geneesmiddelen gemeld.
Het medicijn is goedgekeurd door het Koreaanse Ministerie van Voedsel- en Geneesmiddelenveiligheid (MFDS), maar niet door de Amerikaanse FDA voor gebruik tegen longtuberculose.
Moxifloxacine (MXF) is een synthetisch fluorochinolon-antibioticum.
Het remt bacteriële topoisomerase II (DNA-gyrase) en topoisomerase IV, essentiële enzymen die een cruciale rol spelen bij de replicatie en reparatie van bacterieel DNA.
De MIC, MBC en intracellulaire activiteit tegen MTB zijn respectievelijk 0,5, 2 en 1 g/ml, met opnieuw een lage MBC/MIC-verhouding.
|
|
Ander: 3
Dosering 8 uur voor de operatie.
- Rifampicine (RIF) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 600 mg of 50 mg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg; - Isoniazide (INH) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 300 mg; - Pyrazinamide (PZA) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 1,5 g; - Moxifloxacine (MXF) zal oraal worden gedoseerd met 400 mg; -Kanamycin (KM) zal intramusculair worden gedoseerd met 1 g of 750 mg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg
|
Rifampicine of rifampicine (RIF) is een semi-synthetische verbinding die is afgeleid van Amycolatopsis rifamycinica.
Het wordt meestal in combinatie gebruikt om tbc te behandelen, terwijl andere ziekte-indicaties brucellose, lepra, veteranenziekte en problematische, geneesmiddelresistente stafylokokkeninfecties zijn.
RIF remt DNA-afhankelijke RNA-polymerase in bacteriële cellen door zijn bèta-subeenheid te binden, waardoor transcriptie naar RNA wordt voorkomen.
De MIC tegen replicerende tbc-bacillen is 0,1 g/ml en de minimale bactericide activiteit (MBC) is 0,5 g/ml.
Het is een van de zeldzame medicijnen tegen tuberculose met enige activiteit tegen niet-replicerende cellen.
Isoniazide (INH) is een eerstelijns antituberculeuze medicatie die in 1952 is ontdekt en wordt gebruikt bij de preventie (alleen) en behandeling (in combinatie) van tuberculose.
Isoniazide is een prodrug en moet worden geactiveerd door een bacteriële katalase om de synthese van mycolzuren in de mycobacteriële celwand te remmen.
Bijgevolg is INH bacteriedodend voor snel delende mycobacteriën, met een MIC van 0,05 g/ml en een MBC van 1 g/ml, maar is het inactief als de mycobacterie zich niet vermenigvuldigt of langzaam groeit.
Pyrazinamide (PZA) is een synthetisch derivaat van nicotinamide dat moet worden geactiveerd door het mycobacteriële enzym pyrazinamidase, dat alleen actief is onder zure omstandigheden waarvan wordt aangenomen dat ze worden aangetroffen in het fagolysosomale compartiment van macrofagen.
Het omzettingsproduct, pyrazinoïnezuur, remt vetzuursynthetase I, vereist door de bacterie om vetzuren te synthetiseren, hoewel dit wordt betwist.
Het heeft een MIC van 6 g/ml en is niet dodelijk onder in vitro omstandigheden.
Over het algemeen zijn het werkingsmechanisme en de redenen voor een goede sterilisatieactiviteit in vivo slecht begrepen.
Het maakt deel uit van de combinatie van 4 geneesmiddelen die door de WHO wordt aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelengevoelige tuberculose en is ook opgenomen in de meeste econd-line-regimes.
Kanamycine (KM) is een aminoglycoside-antibioticum dat tot dezelfde klasse geneesmiddelen behoort als streptomycine, een van de eerste geneesmiddelen die in de jaren 50 werden gebruikt om tuberculose te behandelen.
Het doodt gevoelige bacteriën door zich te binden aan de 30S ribosomale subeenheid en de eiwitsynthese te verstoren.
De MIC en MBC tegen MTB zijn respectievelijk 2 en 6 g/ml, met een opmerkelijk lage MBC/MIC-verhouding.
KM wordt echter alleen gebruikt voor de behandeling van ernstige bacteriële infecties als gevolg van ernstige niertoxiciteit en ototoxiciteit.
Er is geen interactie met het metabolisme van andere geneesmiddelen gemeld.
Het medicijn is goedgekeurd door het Koreaanse Ministerie van Voedsel- en Geneesmiddelenveiligheid (MFDS), maar niet door de Amerikaanse FDA voor gebruik tegen longtuberculose.
Moxifloxacine (MXF) is een synthetisch fluorochinolon-antibioticum.
Het remt bacteriële topoisomerase II (DNA-gyrase) en topoisomerase IV, essentiële enzymen die een cruciale rol spelen bij de replicatie en reparatie van bacterieel DNA.
De MIC, MBC en intracellulaire activiteit tegen MTB zijn respectievelijk 0,5, 2 en 1 g/ml, met opnieuw een lage MBC/MIC-verhouding.
|
|
Ander: 4
Dosering 12 uur voor de operatie.
- Rifampicine (RIF) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 600 mg of 50 mg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg; - Isoniazide (INH) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 300 mg; - Pyrazinamide (PZA) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 1,5 g; - Moxifloxacine (MXF) zal oraal worden gedoseerd met 400 mg; -Kanamycin (KM) zal intramusculair worden gedoseerd met 1 g of 750 mg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg
|
Rifampicine of rifampicine (RIF) is een semi-synthetische verbinding die is afgeleid van Amycolatopsis rifamycinica.
Het wordt meestal in combinatie gebruikt om tbc te behandelen, terwijl andere ziekte-indicaties brucellose, lepra, veteranenziekte en problematische, geneesmiddelresistente stafylokokkeninfecties zijn.
RIF remt DNA-afhankelijke RNA-polymerase in bacteriële cellen door zijn bèta-subeenheid te binden, waardoor transcriptie naar RNA wordt voorkomen.
De MIC tegen replicerende tbc-bacillen is 0,1 g/ml en de minimale bactericide activiteit (MBC) is 0,5 g/ml.
Het is een van de zeldzame medicijnen tegen tuberculose met enige activiteit tegen niet-replicerende cellen.
Isoniazide (INH) is een eerstelijns antituberculeuze medicatie die in 1952 is ontdekt en wordt gebruikt bij de preventie (alleen) en behandeling (in combinatie) van tuberculose.
Isoniazide is een prodrug en moet worden geactiveerd door een bacteriële katalase om de synthese van mycolzuren in de mycobacteriële celwand te remmen.
Bijgevolg is INH bacteriedodend voor snel delende mycobacteriën, met een MIC van 0,05 g/ml en een MBC van 1 g/ml, maar is het inactief als de mycobacterie zich niet vermenigvuldigt of langzaam groeit.
Pyrazinamide (PZA) is een synthetisch derivaat van nicotinamide dat moet worden geactiveerd door het mycobacteriële enzym pyrazinamidase, dat alleen actief is onder zure omstandigheden waarvan wordt aangenomen dat ze worden aangetroffen in het fagolysosomale compartiment van macrofagen.
Het omzettingsproduct, pyrazinoïnezuur, remt vetzuursynthetase I, vereist door de bacterie om vetzuren te synthetiseren, hoewel dit wordt betwist.
Het heeft een MIC van 6 g/ml en is niet dodelijk onder in vitro omstandigheden.
Over het algemeen zijn het werkingsmechanisme en de redenen voor een goede sterilisatieactiviteit in vivo slecht begrepen.
Het maakt deel uit van de combinatie van 4 geneesmiddelen die door de WHO wordt aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelengevoelige tuberculose en is ook opgenomen in de meeste econd-line-regimes.
Kanamycine (KM) is een aminoglycoside-antibioticum dat tot dezelfde klasse geneesmiddelen behoort als streptomycine, een van de eerste geneesmiddelen die in de jaren 50 werden gebruikt om tuberculose te behandelen.
Het doodt gevoelige bacteriën door zich te binden aan de 30S ribosomale subeenheid en de eiwitsynthese te verstoren.
De MIC en MBC tegen MTB zijn respectievelijk 2 en 6 g/ml, met een opmerkelijk lage MBC/MIC-verhouding.
KM wordt echter alleen gebruikt voor de behandeling van ernstige bacteriële infecties als gevolg van ernstige niertoxiciteit en ototoxiciteit.
Er is geen interactie met het metabolisme van andere geneesmiddelen gemeld.
Het medicijn is goedgekeurd door het Koreaanse Ministerie van Voedsel- en Geneesmiddelenveiligheid (MFDS), maar niet door de Amerikaanse FDA voor gebruik tegen longtuberculose.
Moxifloxacine (MXF) is een synthetisch fluorochinolon-antibioticum.
Het remt bacteriële topoisomerase II (DNA-gyrase) en topoisomerase IV, essentiële enzymen die een cruciale rol spelen bij de replicatie en reparatie van bacterieel DNA.
De MIC, MBC en intracellulaire activiteit tegen MTB zijn respectievelijk 0,5, 2 en 1 g/ml, met opnieuw een lage MBC/MIC-verhouding.
|
|
Ander: 5
Dosering 24 uur voor de operatie.
- Rifampicine (RIF) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 600 mg of 50 mg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg; - Isoniazide (INH) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 300 mg; - Pyrazinamide (PZA) zal oraal worden gedoseerd in een dosis van 1,5 g; - Moxifloxacine (MXF) zal oraal worden gedoseerd met 400 mg; -Kanamycin (KM) zal intramusculair worden gedoseerd met 1 g of 750 mg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg
|
Rifampicine of rifampicine (RIF) is een semi-synthetische verbinding die is afgeleid van Amycolatopsis rifamycinica.
Het wordt meestal in combinatie gebruikt om tbc te behandelen, terwijl andere ziekte-indicaties brucellose, lepra, veteranenziekte en problematische, geneesmiddelresistente stafylokokkeninfecties zijn.
RIF remt DNA-afhankelijke RNA-polymerase in bacteriële cellen door zijn bèta-subeenheid te binden, waardoor transcriptie naar RNA wordt voorkomen.
De MIC tegen replicerende tbc-bacillen is 0,1 g/ml en de minimale bactericide activiteit (MBC) is 0,5 g/ml.
Het is een van de zeldzame medicijnen tegen tuberculose met enige activiteit tegen niet-replicerende cellen.
Isoniazide (INH) is een eerstelijns antituberculeuze medicatie die in 1952 is ontdekt en wordt gebruikt bij de preventie (alleen) en behandeling (in combinatie) van tuberculose.
Isoniazide is een prodrug en moet worden geactiveerd door een bacteriële katalase om de synthese van mycolzuren in de mycobacteriële celwand te remmen.
Bijgevolg is INH bacteriedodend voor snel delende mycobacteriën, met een MIC van 0,05 g/ml en een MBC van 1 g/ml, maar is het inactief als de mycobacterie zich niet vermenigvuldigt of langzaam groeit.
Pyrazinamide (PZA) is een synthetisch derivaat van nicotinamide dat moet worden geactiveerd door het mycobacteriële enzym pyrazinamidase, dat alleen actief is onder zure omstandigheden waarvan wordt aangenomen dat ze worden aangetroffen in het fagolysosomale compartiment van macrofagen.
Het omzettingsproduct, pyrazinoïnezuur, remt vetzuursynthetase I, vereist door de bacterie om vetzuren te synthetiseren, hoewel dit wordt betwist.
Het heeft een MIC van 6 g/ml en is niet dodelijk onder in vitro omstandigheden.
Over het algemeen zijn het werkingsmechanisme en de redenen voor een goede sterilisatieactiviteit in vivo slecht begrepen.
Het maakt deel uit van de combinatie van 4 geneesmiddelen die door de WHO wordt aanbevolen voor de behandeling van geneesmiddelengevoelige tuberculose en is ook opgenomen in de meeste econd-line-regimes.
Kanamycine (KM) is een aminoglycoside-antibioticum dat tot dezelfde klasse geneesmiddelen behoort als streptomycine, een van de eerste geneesmiddelen die in de jaren 50 werden gebruikt om tuberculose te behandelen.
Het doodt gevoelige bacteriën door zich te binden aan de 30S ribosomale subeenheid en de eiwitsynthese te verstoren.
De MIC en MBC tegen MTB zijn respectievelijk 2 en 6 g/ml, met een opmerkelijk lage MBC/MIC-verhouding.
KM wordt echter alleen gebruikt voor de behandeling van ernstige bacteriële infecties als gevolg van ernstige niertoxiciteit en ototoxiciteit.
Er is geen interactie met het metabolisme van andere geneesmiddelen gemeld.
Het medicijn is goedgekeurd door het Koreaanse Ministerie van Voedsel- en Geneesmiddelenveiligheid (MFDS), maar niet door de Amerikaanse FDA voor gebruik tegen longtuberculose.
Moxifloxacine (MXF) is een synthetisch fluorochinolon-antibioticum.
Het remt bacteriële topoisomerase II (DNA-gyrase) en topoisomerase IV, essentiële enzymen die een cruciale rol spelen bij de replicatie en reparatie van bacterieel DNA.
De MIC, MBC en intracellulaire activiteit tegen MTB zijn respectievelijk 0,5, 2 en 1 g/ml, met opnieuw een lage MBC/MIC-verhouding.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Vergelijking tussen de relatieve permeabiliteitscoëfficiënten van RIF en KM in pathologisch gedefinieerde grote kokervormige necrotische knobbeltjes.
Tijdsspanne: Dosering gegeven 24 uur - 2 uur vóór de operatie
|
Dosering gegeven 24 uur - 2 uur vóór de operatie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
De vergelijking tussen de relatieve permeabiliteitscoëfficiënten van RIF, KM, INH, PZA en MXF in caseous necrotische knobbeltjes versus open holtes
Tijdsspanne: Dosering gegeven 24 uur -2 uur vóór de operatie, daarna eindpunt bepaald vanaf het moment van de operatie.
|
Dosering gegeven 24 uur -2 uur vóór de operatie, daarna eindpunt bepaald vanaf het moment van de operatie.
|
|
De vergelijking tussen de absolute permeabiliteitscoëfficiënten van elk van de vijf geneesmiddelen in niet-betrokken longen en in gesloten necrotische laesies
Tijdsspanne: Dosering gegeven 24 uur -2 uur vóór de operatie, daarna eindpunt bepaald vanaf het moment van de operatie.
|
Dosering gegeven 24 uur -2 uur vóór de operatie, daarna eindpunt bepaald vanaf het moment van de operatie.
|
|
De vergelijking tussen de blootstellingsratio of ratio tussen de Area Under the Curve (AUC0-24) in laesies (AUClesion), niet-aangedane long (AUClung) en plasma (AUCplasma) voor RIF en KM in grote necrotische knobbeltjes
Tijdsspanne: Dosering gegeven 24 uur -2 uur vóór de operatie, daarna eindpunt bepaald vanaf het moment van de operatie.
|
Dosering gegeven 24 uur -2 uur vóór de operatie, daarna eindpunt bepaald vanaf het moment van de operatie.
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Soman A, Honeybourne D, Andrews J, Jevons G, Wise R. Concentrations of moxifloxacin in serum and pulmonary compartments following a single 400 mg oral dose in patients undergoing fibre-optic bronchoscopy. J Antimicrob Chemother. 1999 Dec;44(6):835-8. doi: 10.1093/jac/44.6.835.
- Drexler DM, Garrett TJ, Cantone JL, Diters RW, Mitroka JG, Prieto Conaway MC, Adams SP, Yost RA, Sanders M. Utility of imaging mass spectrometry (IMS) by matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) on an ion trap mass spectrometer in the analysis of drugs and metabolites in biological tissues. J Pharmacol Toxicol Methods. 2007 May-Jun;55(3):279-88. doi: 10.1016/j.vascn.2006.11.004. Epub 2006 Dec 5.
- Wagner C, Sauermann R, Joukhadar C. Principles of antibiotic penetration into abscess fluid. Pharmacology. 2006;78(1):1-10. doi: 10.1159/000094668. Epub 2006 Jul 19.
- Strydom N, Gupta SV, Fox WS, Via LE, Bang H, Lee M, Eum S, Shim T, Barry CE 3rd, Zimmerman M, Dartois V, Savic RM. Tuberculosis drugs' distribution and emergence of resistance in patient's lung lesions: A mechanistic model and tool for regimen and dose optimization. PLoS Med. 2019 Apr 2;16(4):e1002773. doi: 10.1371/journal.pmed.1002773. eCollection 2019 Apr.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
29 december 2008
Primaire voltooiing (Werkelijk)
26 augustus 2014
Studie voltooiing (Werkelijk)
29 december 2017
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
31 december 2008
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
31 december 2008
Eerst geplaatst (Schatting)
1 januari 2009
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
9 december 2019
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
6 december 2019
Laatst geverifieerd
29 december 2017
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Infecties
- Bacteriële infecties
- Bacteriële infecties en mycosen
- Gram-positieve bacteriële infecties
- Actinomycetales-infecties
- Mycobacterium-infecties
- Tuberculose
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Nucleïnezuursyntheseremmers
- Enzymremmers
- Antimetabolieten
- Antineoplastische middelen
- Topoisomerase II-remmers
- Topoisomeraseremmers
- Hypolipidemische middelen
- Vetregulerende middelen
- Antibacteriële middelen
- Leprostatische middelen
- Eiwitsyntheseremmers
- Cytochroom P-450 enzyminductoren
- Cytochroom P-450 CYP3A-inductoren
- Antituberculeuze middelen
- Antibiotica, antituberculair
- Cytochroom P-450 CYP2B6-inductoren
- Cytochroom P-450 CYP2C8-inductoren
- Cytochroom P-450 CYP2C19-inductoren
- Cytochroom P-450 CYP2C9-inductoren
- Vetzuursyntheseremmers
- Moxifloxacine
- Rifampicine
- Isoniazide
- Pyrazinamide
- Kanamycine
Andere studie-ID-nummers
- 999909061
- 09-I-N061
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .