Измерение противотуберкулезных препаратов в легочной ткани у пациентов, перенесших операцию по лечению туберкулеза
6 декабря 2019 г. обновлено: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Фармакокинетика стандартных противотуберкулезных препаратов первого и второго ряда в легких и поражениях субъектов, выбранных для хирургической резекции
В этом исследовании, проведенном совместно исследователями из Национальной противотуберкулезной больницы Масан, медицинских центров Асан и Самсунг в Сеуле, Республика Корея, а также Университета Йонсей и Национального института здравоохранения США, будет изучено, почему у некоторых пациентов с туберкулезом (ТБ) развивается заболевание. это труднее лечить, чем в большинстве случаев. Туберкулез — это инфекция легких, которая обычно успешно лечится противотуберкулезными препаратами. Однако у некоторых людей развивается более серьезное заболевание (называемое туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью или туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью), которое очень трудно поддается лечению и не может быть излечено обычными доступными лекарствами. В этом исследовании будет предпринята попытка выяснить, попадают ли некоторые из распространенных противотуберкулезных препаратов в место, где находятся туберкулезные бактерии. Также будет рассмотрен вопрос о том, как можно более эффективно использовать существующие противотуберкулезные препараты и как можно разработать более эффективные препараты.
Люди в возрасте 20 лет и старше с трудноизлечимым туберкулезом, решившие пройти операцию по удалению части легкого в Национальной противотуберкулезной больнице Масана, Масане, Медицинском центре Асан и Медицинском центре Самсунг, могут иметь право на эта учеба.
Участники проходят следующие процедуры:
- Медицинский анамнез и медицинский осмотр, включая образец мокроты.
- Анализы крови в разное время во время исследования.
- Администрация лекарств. Субъектам вводят по одной дозе каждого из пяти распространенных противотуберкулезных препаратов рифампицина, изониазида, пиразинамида, канамицина и моксифлоксацина перед операцией по удалению части легкого. После операции часть легочной ткани и жидкости вокруг легких, которые были удалены во время операции, будут исследованы, чтобы определить области, где живут туберкулезные бактерии, и проанализировать саму легочную ткань.
- Динамическая МРТ (магнитно-резонансная томография). Этот тип сканирования использует магнитное поле и радиоволны для получения изображений легких. Субъекты неподвижно лежат на столе внутри цилиндрического сканера, положив голову на мягкую подставку и закинув руки за голову. Несколько изображений получаются менее чем за 5 минут одновременно.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Подробное описание
Для лечения туберкулеза (ТБ) антибиотиками с доказанной активностью in vitro требуется от 6 до 24 месяцев интенсивной комбинированной терапии.
Напротив, многие легочные инфекционные заболевания можно вылечить после однократного лечения аналогичными препаратами в течение от одной до нескольких недель.
Мы предполагаем, что необычная сложность поражений ТБ и степень секвестрации бацилл ТБ в этих поражениях могут ограничивать доступ лекарств к месту их действия, что приводит к неэффективности лечения, увеличению продолжительности лечения и возникновению лекарственной устойчивости.
Чтобы проверить гипотезу о том, что неравномерное распределение лекарственного средства в поражениях влияет на продолжительность лечения и неудачу, мы предлагаем изучить специфические для поражения свойства проникновения 5 стандартных противотуберкулезных препаратов в легкие субъектов, отобранных для операции на легких.
Исследование призвано понять, какие типы поражений являются наиболее труднопроходимыми.
Этот аспект фармакокинетики противотуберкулезных препаратов до сих пор в значительной степени игнорировался, вероятно, из-за отсутствия адекватной технологии и ограниченной доступности образцов поражений туберкулеза человека.
Пятнадцать пациентов, выбравших операцию по резекции легкого, будут приглашены для участия в исследовании.
Согласившиеся субъекты будут получать 4-5 противотуберкулезных препаратов первого и второго ряда одновременно в 1 из 5 заранее определенных периодов времени перед операцией.
Во время резекции уровни лекарственного средства будут измеряться в плазме, в не вовлеченной ткани легкого и в очагах поражения с использованием стандартных аналитических методов, а также масс-спектрометрии (МС), позволяющей визуализировать градиенты концентрации лекарственного средства в срезах ткани.
Основной целью этого исследования является определение фактических концентраций и коэффициентов проницаемости 5 исследуемых препаратов в различных типах поражений, содержащихся в ткани легкого, удаленной хирургическим путем.
Анализ данных также обеспечит относительное воздействие каждого лекарственного средства в плазме по сравнению с легочной тканью и поражением.
В случае убедительных результатов результаты могут быть приняты во внимание при выборе доз препаратов и режимов дозирования.
Кроме того, изображения, созданные с помощью стандартной медицинской помощи (SOC), компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT) и динамической МРТ для каждого субъекта, предоставят информацию о структуре и анатомии поражения, кровотоке в поражении и функции микрососудов.
Будут установлены специфические для поражения корреляции между КТ-радиологией и фармакокинетикой лекарственного средства (ФК), чтобы определить, какие типы гистопатологических поражений могут быть особенно трудно стерилизовать, и оценить потенциальное влияние проникновения лекарственного средства на исход лечения.
Долгосрочная цель этого исследования состоит в том, чтобы определить факторы, лежащие в основе плохого проникновения в очаги поражения, чтобы можно было оптимизировать новые агенты с лучшими проникающими свойствами для воздействия на типы поражений, которые труднее стерилизовать.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
19
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Busan, Корея, Республика
- Pusan National Unversity Hospital (PNUH)
-
Seoul, Корея, Республика
- Asan Medical Center
-
Seoul, Корея, Республика
- National Medical Center
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 20 лет до 100 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
- Мужчины и женщины от 20 лет и старше
- Выбран для резекции легкого из-за неэффективности противотуберкулезного лечения, полирезистентного заболевания или по другой причине, определенной лечащим врачом.
- Рентгенологические признаки туберкулезного заболевания легких (легких)
- Если уже принимается аминогликозид, возможность и готовность заменить этот аминогликозид на КМ в одной изучаемой дозе
- Готовность пройти МРТ и маркер и инъекцию гадолиния
- Готовность хранить образцы
- Способность и готовность дать письменное или устное информированное согласие
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
- Субъекты моложе 20 лет
- Женщины детородного возраста, беременные, кормящие грудью или не желающие избежать беременности (т. е. использование соответствующих средств контрацепции, включая пероральные и подкожные имплантируемые гормональные контрацептивы, презервативы, диафрагмы, внутриматочные спирали (ВМС) или воздержание от половых контактов) [Примечание : Потенциальные участницы детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность (моча) в течение 48 часов до включения в исследование.]
- Аллергия или гиперчувствительность к любому из 5 исследуемых препаратов, любому аминогликозиду или рифамицину (лица с аллергией на фторхинолоны не будут получать MXF).
- Те, у кого тяжелая форма подагры
- Тяжелая клаустрофобия или гиперчувствительность к гадолинию (tbc)
Почечная, печеночная, слуховая и/или вестибулярная недостаточность.
- Креатинин сыворотки выше 2,0 мг/дл (почечный)
- Аспартатаминотрансфераза (AST или SGOT) более 100 МЕ/л (LFT)
- Аланинаминотрансфераза (ALT или SGPT) более 100 МЕ/л (LFT)
- Общий билирубин более 2,0 мг/дл (LFT)
- Использование любого из рифампицина (RIF), рифапентина или рифабутина в течение 30 дней до исследования
- ВИЧ-инфекция, определяемая положительным тестом на ВИЧ, проведенным за последние 6 месяцев
Использование любого из следующих препаратов в течение 30 дней до исследования:
- Системная химиотерапия рака
Системные кортикостероиды (только перорально или внутривенно) со следующими
исключения (т. е. нижеследующее НЕ является критерием исключения): интраназальные, местные и ингаляционные кортикостероиды, короткий курс (10 дней или менее) кортикостероидов при нехроническом состоянии, завершенный не менее чем за 2 недели до включения в это исследование.
- Системные препараты IND, кроме линезолида
- Антиретровирусные препараты
- Факторы роста
- Необходимость в постоянной терапии варфарином, фенитоином, литием, холестримином, леводопой, циметидином, дисульфирамом, производными спорыньи, фосфенитоином, карбамазепином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, амиодароном или фенобарбиталом (если потенциальный субъект принимает одно из этих лекарств, но его прекращен в соответствии со стандартом лечения, чтобы иметь право на участие в исследовании, препарат должен быть прекращен по крайней мере за один день до приема исследуемого препарата. Более длительный период вымывания не требуется.) Единственным исключением является амиодарон; Из-за длительного периода полувыведения амиодарона и возможности удлинения интервала QT его следует прекратить не менее чем за 60 дней до начала приема исследуемых препаратов.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Другой
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Другой: 1
Дозирование за 2 часа до операции.
- Рифампицин (RIF) будет вводиться перорально в дозе 600 мг или 50 мг для субъектов с массой тела менее 50 кг; - Изониазид (INH) будет вводиться перорально в дозе 300 мг; - Пиразинамид (PZA) будет вводиться перорально в дозе 1,5 г; - Моксифлоксацин (MXF) будет вводить перорально в дозе 400 мг; - Канамицин (КМ) будет вводить внутримышечно в дозе 1 г или 750 мг для субъектов с массой тела менее 50 кг.
|
Рифампицин или рифампин (RIF) представляет собой полусинтетическое соединение, полученное из Amycolatopsis rifamycinica.
Он в основном используется в комбинации для лечения туберкулеза, в то время как другие показания к заболеванию включают бруцеллез, проказу, болезнь легионеров и проблемные лекарственно-устойчивые стафилококковые инфекции.
RIF ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу в бактериальных клетках, связывая ее бета-субъединицу, тем самым предотвращая транскрипцию в РНК.
Его МИК в отношении размножающихся бацилл туберкулеза составляет 0,1 г/мл, а минимальная бактерицидная активность (МБК) – 0,5 г/мл.
Это один из редких противотуберкулезных препаратов с некоторой активностью в отношении нереплицирующихся клеток.
Изониазид (INH) является противотуберкулезным препаратом первого ряда, открытым в 1952 году и используемым для профилактики (отдельно) и лечения (в комбинации) туберкулеза.
Изониазид является пролекарством и должен активироваться бактериальной каталазой, чтобы ингибировать синтез миколовых кислот в клеточной стенке микобактерий.
Следовательно, INH оказывает бактерицидное действие на быстро делящиеся микобактерии с МИК 0,05 мкг/мл и МБК 1 мкг/мл, но неактивен, если микобактерия нереплицируется или медленно растет.
Пиразинамид (PZA) представляет собой синтетическое производное никотинамида, требующее активации микобактериальным ферментом пиразинамидазой, активным только в кислых условиях, которые, как считается, обнаруживаются в фаголизосомном компартменте макрофагов.
Продукт конверсии, пиразиновая кислота, ингибирует синтетазу жирных кислот I, необходимую бактериям для синтеза жирных кислот, хотя это оспаривается.
Он имеет МПК 6 г/мл и не оказывает цидного действия в условиях in vitro.
В целом, его механизм действия и причины хорошей стерилизующей активности in vivo плохо изучены.
Он входит в состав комбинации из 4 препаратов, рекомендованной ВОЗ для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза, а также включен в большинство схем второй линии.
Канамицин (КМ) – аминогликозидный антибиотик, относящийся к тому же классу препаратов, что и Стрептомицин, один из первых препаратов, применявшихся для лечения туберкулеза в 50-х годах.
Он убивает чувствительные бактерии, связываясь с 30S субъединицей рибосомы и препятствуя синтезу белка.
Его МИК и МБК по отношению к МБТ составляют 2 и 6 г/мл, соответственно, при очень низком соотношении МБК/МИК.
Однако КМ используется только для лечения серьезных бактериальных инфекций из-за тяжелой нефротоксичности и ототоксичности.
О взаимодействии с метаболизмом других лекарственных средств не сообщалось.
Препарат одобрен Министерством безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств Кореи (MFDS), но не FDA США для использования против туберкулеза легких.
Моксифлоксацин (MXF) — синтетический антибиотик группы фторхинолонов.
Он ингибирует бактериальную топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV, которые являются важными ферментами, играющими решающую роль в репликации и репарации бактериальной ДНК.
Его МИК, МБК и внутриклеточная активность в отношении МБТ составляют 0,5, 2 и 1 г/мл соответственно, опять же при низком соотношении МБК/МИК.
|
|
Другой: 2
Дозирование за 4 часа до операции.
- Рифампицин (RIF) будет вводиться перорально в дозе 600 мг или 50 мг для субъектов с массой тела менее 50 кг; - Изониазид (INH) будет вводиться перорально в дозе 300 мг; - Пиразинамид (PZA) будет вводиться перорально в дозе 1,5 г; - Моксифлоксацин (MXF) будет вводить перорально в дозе 400 мг; - Канамицин (КМ) будет вводить внутримышечно в дозе 1 г или 750 мг для субъектов с массой тела менее 50 кг.
|
Рифампицин или рифампин (RIF) представляет собой полусинтетическое соединение, полученное из Amycolatopsis rifamycinica.
Он в основном используется в комбинации для лечения туберкулеза, в то время как другие показания к заболеванию включают бруцеллез, проказу, болезнь легионеров и проблемные лекарственно-устойчивые стафилококковые инфекции.
RIF ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу в бактериальных клетках, связывая ее бета-субъединицу, тем самым предотвращая транскрипцию в РНК.
Его МИК в отношении размножающихся бацилл туберкулеза составляет 0,1 г/мл, а минимальная бактерицидная активность (МБК) – 0,5 г/мл.
Это один из редких противотуберкулезных препаратов с некоторой активностью в отношении нереплицирующихся клеток.
Изониазид (INH) является противотуберкулезным препаратом первого ряда, открытым в 1952 году и используемым для профилактики (отдельно) и лечения (в комбинации) туберкулеза.
Изониазид является пролекарством и должен активироваться бактериальной каталазой, чтобы ингибировать синтез миколовых кислот в клеточной стенке микобактерий.
Следовательно, INH оказывает бактерицидное действие на быстро делящиеся микобактерии с МИК 0,05 мкг/мл и МБК 1 мкг/мл, но неактивен, если микобактерия нереплицируется или медленно растет.
Пиразинамид (PZA) представляет собой синтетическое производное никотинамида, требующее активации микобактериальным ферментом пиразинамидазой, активным только в кислых условиях, которые, как считается, обнаруживаются в фаголизосомном компартменте макрофагов.
Продукт конверсии, пиразиновая кислота, ингибирует синтетазу жирных кислот I, необходимую бактериям для синтеза жирных кислот, хотя это оспаривается.
Он имеет МПК 6 г/мл и не оказывает цидного действия в условиях in vitro.
В целом, его механизм действия и причины хорошей стерилизующей активности in vivo плохо изучены.
Он входит в состав комбинации из 4 препаратов, рекомендованной ВОЗ для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза, а также включен в большинство схем второй линии.
Канамицин (КМ) – аминогликозидный антибиотик, относящийся к тому же классу препаратов, что и Стрептомицин, один из первых препаратов, применявшихся для лечения туберкулеза в 50-х годах.
Он убивает чувствительные бактерии, связываясь с 30S субъединицей рибосомы и препятствуя синтезу белка.
Его МИК и МБК по отношению к МБТ составляют 2 и 6 г/мл, соответственно, при очень низком соотношении МБК/МИК.
Однако КМ используется только для лечения серьезных бактериальных инфекций из-за тяжелой нефротоксичности и ототоксичности.
О взаимодействии с метаболизмом других лекарственных средств не сообщалось.
Препарат одобрен Министерством безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств Кореи (MFDS), но не FDA США для использования против туберкулеза легких.
Моксифлоксацин (MXF) — синтетический антибиотик группы фторхинолонов.
Он ингибирует бактериальную топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV, которые являются важными ферментами, играющими решающую роль в репликации и репарации бактериальной ДНК.
Его МИК, МБК и внутриклеточная активность в отношении МБТ составляют 0,5, 2 и 1 г/мл соответственно, опять же при низком соотношении МБК/МИК.
|
|
Другой: 3
Дозирование за 8 часов до операции.
- Рифампицин (RIF) будет вводиться перорально в дозе 600 мг или 50 мг для субъектов с массой тела менее 50 кг; - Изониазид (INH) будет вводиться перорально в дозе 300 мг; - Пиразинамид (PZA) будет вводиться перорально в дозе 1,5 г; - Моксифлоксацин (MXF) будет вводить перорально в дозе 400 мг; - Канамицин (КМ) будет вводить внутримышечно в дозе 1 г или 750 мг для субъектов с массой тела менее 50 кг.
|
Рифампицин или рифампин (RIF) представляет собой полусинтетическое соединение, полученное из Amycolatopsis rifamycinica.
Он в основном используется в комбинации для лечения туберкулеза, в то время как другие показания к заболеванию включают бруцеллез, проказу, болезнь легионеров и проблемные лекарственно-устойчивые стафилококковые инфекции.
RIF ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу в бактериальных клетках, связывая ее бета-субъединицу, тем самым предотвращая транскрипцию в РНК.
Его МИК в отношении размножающихся бацилл туберкулеза составляет 0,1 г/мл, а минимальная бактерицидная активность (МБК) – 0,5 г/мл.
Это один из редких противотуберкулезных препаратов с некоторой активностью в отношении нереплицирующихся клеток.
Изониазид (INH) является противотуберкулезным препаратом первого ряда, открытым в 1952 году и используемым для профилактики (отдельно) и лечения (в комбинации) туберкулеза.
Изониазид является пролекарством и должен активироваться бактериальной каталазой, чтобы ингибировать синтез миколовых кислот в клеточной стенке микобактерий.
Следовательно, INH оказывает бактерицидное действие на быстро делящиеся микобактерии с МИК 0,05 мкг/мл и МБК 1 мкг/мл, но неактивен, если микобактерия нереплицируется или медленно растет.
Пиразинамид (PZA) представляет собой синтетическое производное никотинамида, требующее активации микобактериальным ферментом пиразинамидазой, активным только в кислых условиях, которые, как считается, обнаруживаются в фаголизосомном компартменте макрофагов.
Продукт конверсии, пиразиновая кислота, ингибирует синтетазу жирных кислот I, необходимую бактериям для синтеза жирных кислот, хотя это оспаривается.
Он имеет МПК 6 г/мл и не оказывает цидного действия в условиях in vitro.
В целом, его механизм действия и причины хорошей стерилизующей активности in vivo плохо изучены.
Он входит в состав комбинации из 4 препаратов, рекомендованной ВОЗ для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза, а также включен в большинство схем второй линии.
Канамицин (КМ) – аминогликозидный антибиотик, относящийся к тому же классу препаратов, что и Стрептомицин, один из первых препаратов, применявшихся для лечения туберкулеза в 50-х годах.
Он убивает чувствительные бактерии, связываясь с 30S субъединицей рибосомы и препятствуя синтезу белка.
Его МИК и МБК по отношению к МБТ составляют 2 и 6 г/мл, соответственно, при очень низком соотношении МБК/МИК.
Однако КМ используется только для лечения серьезных бактериальных инфекций из-за тяжелой нефротоксичности и ототоксичности.
О взаимодействии с метаболизмом других лекарственных средств не сообщалось.
Препарат одобрен Министерством безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств Кореи (MFDS), но не FDA США для использования против туберкулеза легких.
Моксифлоксацин (MXF) — синтетический антибиотик группы фторхинолонов.
Он ингибирует бактериальную топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV, которые являются важными ферментами, играющими решающую роль в репликации и репарации бактериальной ДНК.
Его МИК, МБК и внутриклеточная активность в отношении МБТ составляют 0,5, 2 и 1 г/мл соответственно, опять же при низком соотношении МБК/МИК.
|
|
Другой: 4
Дозирование за 12 часов до операции.
- Рифампицин (RIF) будет вводиться перорально в дозе 600 мг или 50 мг для субъектов с массой тела менее 50 кг; - Изониазид (INH) будет вводиться перорально в дозе 300 мг; - Пиразинамид (PZA) будет вводиться перорально в дозе 1,5 г; - Моксифлоксацин (MXF) будет вводить перорально в дозе 400 мг; - Канамицин (КМ) будет вводить внутримышечно в дозе 1 г или 750 мг для субъектов с массой тела менее 50 кг.
|
Рифампицин или рифампин (RIF) представляет собой полусинтетическое соединение, полученное из Amycolatopsis rifamycinica.
Он в основном используется в комбинации для лечения туберкулеза, в то время как другие показания к заболеванию включают бруцеллез, проказу, болезнь легионеров и проблемные лекарственно-устойчивые стафилококковые инфекции.
RIF ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу в бактериальных клетках, связывая ее бета-субъединицу, тем самым предотвращая транскрипцию в РНК.
Его МИК в отношении размножающихся бацилл туберкулеза составляет 0,1 г/мл, а минимальная бактерицидная активность (МБК) – 0,5 г/мл.
Это один из редких противотуберкулезных препаратов с некоторой активностью в отношении нереплицирующихся клеток.
Изониазид (INH) является противотуберкулезным препаратом первого ряда, открытым в 1952 году и используемым для профилактики (отдельно) и лечения (в комбинации) туберкулеза.
Изониазид является пролекарством и должен активироваться бактериальной каталазой, чтобы ингибировать синтез миколовых кислот в клеточной стенке микобактерий.
Следовательно, INH оказывает бактерицидное действие на быстро делящиеся микобактерии с МИК 0,05 мкг/мл и МБК 1 мкг/мл, но неактивен, если микобактерия нереплицируется или медленно растет.
Пиразинамид (PZA) представляет собой синтетическое производное никотинамида, требующее активации микобактериальным ферментом пиразинамидазой, активным только в кислых условиях, которые, как считается, обнаруживаются в фаголизосомном компартменте макрофагов.
Продукт конверсии, пиразиновая кислота, ингибирует синтетазу жирных кислот I, необходимую бактериям для синтеза жирных кислот, хотя это оспаривается.
Он имеет МПК 6 г/мл и не оказывает цидного действия в условиях in vitro.
В целом, его механизм действия и причины хорошей стерилизующей активности in vivo плохо изучены.
Он входит в состав комбинации из 4 препаратов, рекомендованной ВОЗ для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза, а также включен в большинство схем второй линии.
Канамицин (КМ) – аминогликозидный антибиотик, относящийся к тому же классу препаратов, что и Стрептомицин, один из первых препаратов, применявшихся для лечения туберкулеза в 50-х годах.
Он убивает чувствительные бактерии, связываясь с 30S субъединицей рибосомы и препятствуя синтезу белка.
Его МИК и МБК по отношению к МБТ составляют 2 и 6 г/мл, соответственно, при очень низком соотношении МБК/МИК.
Однако КМ используется только для лечения серьезных бактериальных инфекций из-за тяжелой нефротоксичности и ототоксичности.
О взаимодействии с метаболизмом других лекарственных средств не сообщалось.
Препарат одобрен Министерством безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств Кореи (MFDS), но не FDA США для использования против туберкулеза легких.
Моксифлоксацин (MXF) — синтетический антибиотик группы фторхинолонов.
Он ингибирует бактериальную топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV, которые являются важными ферментами, играющими решающую роль в репликации и репарации бактериальной ДНК.
Его МИК, МБК и внутриклеточная активность в отношении МБТ составляют 0,5, 2 и 1 г/мл соответственно, опять же при низком соотношении МБК/МИК.
|
|
Другой: 5
Дозирование за 24 часа до операции.
- Рифампицин (RIF) будет вводиться перорально в дозе 600 мг или 50 мг для субъектов с массой тела менее 50 кг; - Изониазид (INH) будет вводиться перорально в дозе 300 мг; - Пиразинамид (PZA) будет вводиться перорально в дозе 1,5 г; - Моксифлоксацин (MXF) будет вводить перорально в дозе 400 мг; - Канамицин (КМ) будет вводить внутримышечно в дозе 1 г или 750 мг для субъектов с массой тела менее 50 кг.
|
Рифампицин или рифампин (RIF) представляет собой полусинтетическое соединение, полученное из Amycolatopsis rifamycinica.
Он в основном используется в комбинации для лечения туберкулеза, в то время как другие показания к заболеванию включают бруцеллез, проказу, болезнь легионеров и проблемные лекарственно-устойчивые стафилококковые инфекции.
RIF ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу в бактериальных клетках, связывая ее бета-субъединицу, тем самым предотвращая транскрипцию в РНК.
Его МИК в отношении размножающихся бацилл туберкулеза составляет 0,1 г/мл, а минимальная бактерицидная активность (МБК) – 0,5 г/мл.
Это один из редких противотуберкулезных препаратов с некоторой активностью в отношении нереплицирующихся клеток.
Изониазид (INH) является противотуберкулезным препаратом первого ряда, открытым в 1952 году и используемым для профилактики (отдельно) и лечения (в комбинации) туберкулеза.
Изониазид является пролекарством и должен активироваться бактериальной каталазой, чтобы ингибировать синтез миколовых кислот в клеточной стенке микобактерий.
Следовательно, INH оказывает бактерицидное действие на быстро делящиеся микобактерии с МИК 0,05 мкг/мл и МБК 1 мкг/мл, но неактивен, если микобактерия нереплицируется или медленно растет.
Пиразинамид (PZA) представляет собой синтетическое производное никотинамида, требующее активации микобактериальным ферментом пиразинамидазой, активным только в кислых условиях, которые, как считается, обнаруживаются в фаголизосомном компартменте макрофагов.
Продукт конверсии, пиразиновая кислота, ингибирует синтетазу жирных кислот I, необходимую бактериям для синтеза жирных кислот, хотя это оспаривается.
Он имеет МПК 6 г/мл и не оказывает цидного действия в условиях in vitro.
В целом, его механизм действия и причины хорошей стерилизующей активности in vivo плохо изучены.
Он входит в состав комбинации из 4 препаратов, рекомендованной ВОЗ для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза, а также включен в большинство схем второй линии.
Канамицин (КМ) – аминогликозидный антибиотик, относящийся к тому же классу препаратов, что и Стрептомицин, один из первых препаратов, применявшихся для лечения туберкулеза в 50-х годах.
Он убивает чувствительные бактерии, связываясь с 30S субъединицей рибосомы и препятствуя синтезу белка.
Его МИК и МБК по отношению к МБТ составляют 2 и 6 г/мл, соответственно, при очень низком соотношении МБК/МИК.
Однако КМ используется только для лечения серьезных бактериальных инфекций из-за тяжелой нефротоксичности и ототоксичности.
О взаимодействии с метаболизмом других лекарственных средств не сообщалось.
Препарат одобрен Министерством безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств Кореи (MFDS), но не FDA США для использования против туберкулеза легких.
Моксифлоксацин (MXF) — синтетический антибиотик группы фторхинолонов.
Он ингибирует бактериальную топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV, которые являются важными ферментами, играющими решающую роль в репликации и репарации бактериальной ДНК.
Его МИК, МБК и внутриклеточная активность в отношении МБТ составляют 0,5, 2 и 1 г/мл соответственно, опять же при низком соотношении МБК/МИК.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Сравнение коэффициентов относительной проницаемости РИФ и КМ при патологически определяемых крупных казеозно-некротических узлах.
Временное ограничение: Дозировка дается за 24 часа - 2 часа до операции
|
Дозировка дается за 24 часа - 2 часа до операции
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Сравнение коэффициентов относительной проницаемости RIF, KM, INH, PZA и MXF в казеозно-некротических узелках по сравнению с открытыми полостями
Временное ограничение: Дозу вводят за 24–2 часа до операции, затем оценивают конечную точку с момента операции.
|
Дозу вводят за 24–2 часа до операции, затем оценивают конечную точку с момента операции.
|
|
Сравнение абсолютных коэффициентов проницаемости каждого из пяти препаратов в непораженном легком и в закрытых некротических очагах
Временное ограничение: Дозу вводят за 24–2 часа до операции, затем оценивают конечную точку с момента операции.
|
Дозу вводят за 24–2 часа до операции, затем оценивают конечную точку с момента операции.
|
|
Сравнение соотношения экспозиций или соотношения между площадью под кривой (AUC0-24) в поражениях (AUClesion), непораженном легком (AUClung) и плазме (AUCplasma) для RIF и KM в крупных казеозно-некротических узелках
Временное ограничение: Дозу вводят за 24–2 часа до операции, затем оценивают конечную точку с момента операции.
|
Дозу вводят за 24–2 часа до операции, затем оценивают конечную точку с момента операции.
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Soman A, Honeybourne D, Andrews J, Jevons G, Wise R. Concentrations of moxifloxacin in serum and pulmonary compartments following a single 400 mg oral dose in patients undergoing fibre-optic bronchoscopy. J Antimicrob Chemother. 1999 Dec;44(6):835-8. doi: 10.1093/jac/44.6.835.
- Drexler DM, Garrett TJ, Cantone JL, Diters RW, Mitroka JG, Prieto Conaway MC, Adams SP, Yost RA, Sanders M. Utility of imaging mass spectrometry (IMS) by matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) on an ion trap mass spectrometer in the analysis of drugs and metabolites in biological tissues. J Pharmacol Toxicol Methods. 2007 May-Jun;55(3):279-88. doi: 10.1016/j.vascn.2006.11.004. Epub 2006 Dec 5.
- Wagner C, Sauermann R, Joukhadar C. Principles of antibiotic penetration into abscess fluid. Pharmacology. 2006;78(1):1-10. doi: 10.1159/000094668. Epub 2006 Jul 19.
- Strydom N, Gupta SV, Fox WS, Via LE, Bang H, Lee M, Eum S, Shim T, Barry CE 3rd, Zimmerman M, Dartois V, Savic RM. Tuberculosis drugs' distribution and emergence of resistance in patient's lung lesions: A mechanistic model and tool for regimen and dose optimization. PLoS Med. 2019 Apr 2;16(4):e1002773. doi: 10.1371/journal.pmed.1002773. eCollection 2019 Apr.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
29 декабря 2008 г.
Первичное завершение (Действительный)
26 августа 2014 г.
Завершение исследования (Действительный)
29 декабря 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
31 декабря 2008 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
31 декабря 2008 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
1 января 2009 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
9 декабря 2019 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
6 декабря 2019 г.
Последняя проверка
29 декабря 2017 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Инфекции
- Бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции и микозы
- Грамположительные бактериальные инфекции
- Актиномицетовые инфекции
- Микобактериальные инфекции
- Туберкулез
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
- Ингибиторы ферментов
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Ингибиторы топоизомеразы II
- Ингибиторы топоизомеразы
- Гиполипидемические агенты
- Агенты, регулирующие уровень липидов
- Антибактериальные агенты
- Лепростатические агенты
- Ингибиторы синтеза белка
- Индукторы фермента цитохрома Р-450
- Индукторы цитохрома P-450 CYP3A
- Противотуберкулезные агенты
- Антибиотики, Противотуберкулезные
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2B6
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C8
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C19
- Индукторы цитохрома P-450 CYP2C9
- Ингибиторы синтеза жирных кислот
- Моксифлоксацин
- Рифампин
- Изониазид
- Пиразинамид
- Канамицин
Другие идентификационные номера исследования
- 999909061
- 09-I-N061
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .