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Medición de medicamentos antituberculosos en tejido pulmonar de pacientes sometidos a cirugía para tratar la tuberculosis

6 de diciembre de 2019 actualizado por: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Farmacocinética de los medicamentos antituberculosos estándar de primera y segunda línea en el pulmón y las lesiones de sujetos elegidos para cirugía de resección

Este estudio, realizado conjuntamente por investigadores del Hospital Nacional de Tuberculosis de Masan, los Centros Médicos de Asan y Samsung en Seúl, República de Corea, y la Universidad de Yonsei y los NIH en los Estados Unidos, examinará por qué algunos pacientes con tuberculosis (TB) desarrollan la enfermedad. que es más difícil de tratar que la mayoría de los casos. La tuberculosis es una infección de los pulmones que, por lo general, se puede tratar con éxito con medicamentos antituberculosos. Sin embargo, algunas personas contraen un tipo de enfermedad más grave (llamada TB multirresistente o TB extremadamente resistente a los medicamentos) que es muy difícil de tratar y es posible que no se cure con los medicamentos regulares disponibles. Este estudio tratará de averiguar si algunos de los medicamentos comunes contra la TB están llegando al lugar donde se encuentran las bacterias de la TB. También analizará cómo se pueden usar los medicamentos antituberculosos actuales de manera más efectiva y cómo se pueden desarrollar mejores medicamentos.

Las personas de 20 años de edad y mayores con TB difícil de tratar que hayan elegido someterse a la extirpación quirúrgica de parte de su pulmón en el Hospital Nacional de Tuberculosis de Masan, Masan, el Centro Médico de Asan y el Centro Médico de Samsung, pueden ser elegibles para este estudio.

Los participantes se someten a los siguientes procedimientos:

  • Historial médico y examen físico, incluyendo muestra de esputo.
  • Exámenes de sangre en varios momentos durante el estudio.
  • Administración de Drogas. Los sujetos reciben una dosis de cada uno de los cinco medicamentos comunes contra la TB: rifampicina, isoniazida, pirazinamida, kanamicina y moxifloxacina antes de someterse a una cirugía para extirpar parte de su pulmón. Después de la cirugía, se examinará parte del tejido pulmonar y del líquido alrededor de los pulmones que se extirpó durante la cirugía para determinar las regiones donde vive la bacteria de la TB y analizar el propio tejido pulmonar.
  • Imagen de resonancia magnética (MRI) dinámica. Este tipo de exploración utiliza un campo magnético y ondas de radio para producir imágenes del pulmón. Los sujetos yacen muy quietos sobre una mesa dentro del escáner cilíndrico con la cabeza sobre una cuna blanda y las manos sobre la cabeza. Se obtienen varias imágenes durante menos de 5 minutos a la vez.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Se necesitan de 6 a 24 meses de terapia combinada intensiva para curar la tuberculosis (TB) con antibióticos que tienen actividad comprobada in vitro. Por el contrario, muchas enfermedades infecciosas pulmonares pueden curarse siguiendo un tratamiento con un solo fármaco con fármacos similares durante solo una o unas pocas semanas. Nuestra hipótesis es que la complejidad inusual de las lesiones de TB y el grado de secuestro de los bacilos de TB dentro de estas lesiones pueden limitar el acceso de los medicamentos a su sitio de acción, lo que lleva al fracaso del tratamiento, la duración prolongada del tratamiento y la aparición de resistencia a los medicamentos. Para probar la hipótesis de que la mala distribución del fármaco en las lesiones afecta la duración y el fracaso del tratamiento, proponemos examinar las propiedades de penetración específicas de la lesión de 5 fármacos antituberculosos estándar en los pulmones de sujetos seleccionados para cirugía pulmonar. El estudio está diseñado para comprender qué tipos de lesiones son las más difíciles de penetrar. Este aspecto de la farmacocinética de los medicamentos contra la TB se ha descuidado en gran medida hasta ahora, probablemente debido a la falta de tecnología adecuada y la disponibilidad limitada de muestras de lesiones de TB humana. Se invitará a participar en el estudio a quince pacientes que elijan la cirugía de resección pulmonar. Los sujetos que hayan dado su consentimiento recibirán de 4 a 5 medicamentos antituberculosos de primera y segunda línea de manera concomitante en 1 de 5 momentos predeterminados antes de la cirugía. En el momento de la resección, los niveles de fármaco se medirán en el plasma, en el tejido pulmonar no afectado y en las lesiones utilizando métodos analíticos estándar, así como espectrometría de masas (MS) de imágenes, donde se pueden visualizar los gradientes de concentración del fármaco en las secciones de tejido. El principal objetivo de este estudio es determinar las concentraciones reales y los coeficientes de permeabilidad de los 5 fármacos del estudio en varios tipos de lesiones contenidas en el tejido pulmonar extirpado quirúrgicamente de los sujetos. El análisis de datos también proporcionará la exposición relativa de cada fármaco en el plasma frente al tejido pulmonar y la lesión. Si son concluyentes, los resultados pueden tenerse en cuenta al seleccionar las dosis del fármaco y los regímenes de dosificación. Además, las imágenes generadas por la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) estándar de atención (SOC) y la resonancia magnética dinámica para cada sujeto proporcionarán información sobre la estructura y la anatomía de la lesión, el flujo sanguíneo lesional y la función microvascular. Se establecerán correlaciones específicas de la lesión entre la radiología por TC y la farmacocinética del fármaco (PK) para identificar qué tipos de lesiones histopatológicas pueden ser particularmente difíciles de esterilizar y para evaluar el impacto potencial de la penetración del fármaco en el resultado del tratamiento. El objetivo a largo plazo de este estudio es identificar los factores detrás de la mala penetración de la lesión, de modo que los nuevos agentes puedan optimizarse con mejores propiedades de penetración para atacar los tipos de lesiones más difíciles de esterilizar.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

19

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Corea, república de
      • Busan, Corea, república de
        • Pusan National Unversity Hospital (PNUH)
      • Seoul, Corea, república de
        • Asan Medical Center
      • Seoul, Corea, república de
        • National Medical Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

20 años a 100 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

    1. Hombres y mujeres mayores de 20 años
    2. Seleccionado para resección pulmonar por fracaso del tratamiento antituberculoso, enfermedad multidrogorresistente u otro motivo determinado por el médico tratante
    3. Evidencia radiográfica de enfermedad tuberculosa de los pulmones
    4. Si ya toma un aminoglucósido, capacidad y voluntad de sustituir este aminoglucósido con KM para la dosis del estudio
    5. Disposición a recibir resonancia magnética y marcador e inyección de gadolinio
    6. Voluntad de tener muestras almacenadas
    7. Capacidad y disposición para dar consentimiento informado por escrito u oral.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

  1. Sujetos menores de 20 años
  2. Mujeres en edad fértil que están embarazadas, amamantando o que no desean evitar el embarazo (es decir, el uso de anticonceptivos apropiados, incluidos los anticonceptivos hormonales implantables orales y subcutáneos, condones, diafragma, dispositivo intrauterino (DIU) o abstinencia de relaciones sexuales) [Nota : Las posibles participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (orina) dentro de las 48 horas anteriores al ingreso al estudio.]
  3. Alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los 5 fármacos del estudio, cualquier aminoglucósido o rifamicina (los alérgicos a las fluoroquinolonas no recibirán MXF).
  4. Aquellos con gota severa
  5. Claustrofobia severa o hipersensibilidad al gadolinio (tbc)

  6. Insuficiencia renal, hepática, auditiva y/o vestibular.

    1. Creatinina sérica superior a 2,0 mg/dL (renal)
    2. Aspartato aminotransferasa (AST o SGOT) superior a 100 UI/L (LFT)
    3. Alanina aminotransferasa (ALT o SGPT) superior a 100 UI/L (LFT)
    4. Bilirrubina total superior a 2,0 mg/dL (LFT)
  7. El uso de Rifampicina (RIF), Rifapentina o Rifabutina dentro de los 30 días anteriores al estudio.
  8. Infección por VIH, determinada por una prueba de VIH positiva realizada en los últimos 6 meses

  9. El uso de cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 30 días anteriores al estudio:

    1. Quimioterapia sistémica contra el cáncer

    2. Corticosteroides sistémicos (solo orales o IV) con los siguientes

      excepciones (es decir, los siguientes NO son criterios de exclusión): corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados, un curso corto (10 días o menos) de corticosteroides para una condición no crónica completado al menos 2 semanas antes de la inscripción en este estudio

    3. Agentes IND sistémicos distintos de Linezolid
    4. Medicamentos antirretrovirales
    5. factores de crecimiento
  10. La necesidad de una terapia continua con warfarina, fenitoína, colestrimina de litio, levodopa, cimetidina, disulfiram, derivados del cornezuelo del centeno, fosfenitoína, carbamazepina, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, amiodarona o fenobarbital (si un sujeto potencial toma uno de estos medicamentos pero está siendo suspendido según el estándar de atención, para ser elegible para el estudio, el medicamento debe suspenderse al menos un día antes de recibir el medicamento del estudio. No es necesario un período de lavado más largo.) La única excepción a esto es la amiodarona; debido a la larga vida media de la amiodarona y al potencial de prolongación del intervalo QT, debe suspenderse al menos 60 días antes de recibir los medicamentos del estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Otro
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Otro: 1
Dosificación 2 horas antes de la cirugía. -Rifampicina (RIF) se dosificará por vía oral a 600 mg o 50 mg para sujetos de menos de 50 kg de peso corporal;-Isoniazida (INH) se administrará por vía oral a 300 mg;-Pirazinamida (PZA) se administrará por vía oral a 1,5 g;-Moxifloxacino (MXF) se dosificará por vía oral a 400 mg; - La kanamicina (KM) se dosificará por vía intramuscular a 1 g o 750 mg para sujetos de menos de 50 kg de peso corporal
Droga: Rifampicina
La rifampicina o rifampicina (RIF) es un compuesto semisintético derivado de la Amycolatopsis rifamycinica. Se usa principalmente en combinación para tratar la TB, mientras que otras indicaciones de enfermedades incluyen la brucelosis, la lepra, la enfermedad del legionario y las infecciones estafilocócicas problemáticas resistentes a los medicamentos. RIF inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN en células bacterianas al unirse a su subunidad beta, lo que impide la transcripción a ARN. Su MIC contra replicación de bacilos de TB es de 0,1 g/ml y su actividad bactericida mínima (MBC) es de 0,5 g/mL. Es uno de los raros medicamentos antituberculosos con alguna actividad contra las células que no se replican.
Droga: Isoniazida
La isoniazida (INH) es un medicamento antituberculoso de primera línea descubierto en 1952 y utilizado en la prevención (solo) y el tratamiento (en combinación) de la tuberculosis. La isoniazida es un profármaco y debe ser activado por una catalasa bacteriana para inhibir la síntesis de ácidos micólicos en la pared celular de las micobacterias. En consecuencia, la INH es bactericida para las micobacterias que se dividen rápidamente, con una MIC de 0,05 g/ml y una MBC de 1 g/ml, pero es inactiva si la micobacteria no se replica o crece lentamente.
Droga: Pirazinamida
La pirazinamida (PZA) es un derivado sintético de la nicotinamida que requiere la activación de la enzima micobacteriana pirazinamidasa, solo activa en condiciones ácidas que se cree que se encuentran dentro del compartimento fagolisosomal de los macrófagos. El producto de conversión, el ácido pirazinoico, inhibe la sintetasa de ácidos grasos I, requerida por la bacteria para sintetizar ácidos grasos, aunque esto ha sido discutido. Tiene una MIC de 6 g/ml y no es cida en condiciones in vitro. En general, su mecanismo de acción y las razones de una buena actividad esterilizante in vivo son poco conocidos. Es parte de la combinación de 4 medicamentos recomendada por la OMS para tratar la tuberculosis sensible a los medicamentos y también se incluye en la mayoría de los regímenes de segunda línea.
Droga: Kanamicina
La kanamicina (KM) es un antibiótico aminoglucósido perteneciente a la misma clase de fármacos que la estreptomicina, uno de los primeros fármacos utilizados para tratar la TB en la década de los 50. Mata las bacterias sensibles al unirse a la subunidad ribosomal 30S e interferir con la síntesis de proteínas. Su MIC y MBC frente a MTB son de 2 y 6 g/mL, respectivamente, con una relación MBC/MIC notablemente baja. Sin embargo, KM solo se usa para tratar infecciones bacterianas graves debido a la toxicidad renal grave y la ototoxicidad. No se ha informado interacción con el metabolismo de otras drogas. El medicamento está aprobado por el Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea (MFDS), pero no por la FDA de EE. UU. para su uso contra la tuberculosis pulmonar.
Droga: Moxifloxacino
La moxifloxacina (MXF) es un antibiótico de fluoroquinolona sintético. Inhibe la topoisomerasa II bacteriana (ADN girasa) y la topoisomerasa IV, que son enzimas esenciales que juegan un papel crucial en la replicación y reparación del ADN bacteriano. Su actividad MIC, MBC e intracelular frente a MTB es de 0,5, 2 y 1 g/mL, respectivamente, con una relación nuevamente MBC/MIC baja.
Otro: 2
Dosificación 4 horas antes de la cirugía. -Rifampicina (RIF) se dosificará por vía oral a 600 mg o 50 mg para sujetos de menos de 50 kg de peso corporal;-Isoniazida (INH) se administrará por vía oral a 300 mg;-Pirazinamida (PZA) se administrará por vía oral a 1,5 g;-Moxifloxacino (MXF) se dosificará por vía oral a 400 mg; - La kanamicina (KM) se dosificará por vía intramuscular a 1 g o 750 mg para sujetos de menos de 50 kg de peso corporal
Droga: Rifampicina
La rifampicina o rifampicina (RIF) es un compuesto semisintético derivado de la Amycolatopsis rifamycinica. Se usa principalmente en combinación para tratar la TB, mientras que otras indicaciones de enfermedades incluyen la brucelosis, la lepra, la enfermedad del legionario y las infecciones estafilocócicas problemáticas resistentes a los medicamentos. RIF inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN en células bacterianas al unirse a su subunidad beta, lo que impide la transcripción a ARN. Su MIC contra replicación de bacilos de TB es de 0,1 g/ml y su actividad bactericida mínima (MBC) es de 0,5 g/mL. Es uno de los raros medicamentos antituberculosos con alguna actividad contra las células que no se replican.
Droga: Isoniazida
La isoniazida (INH) es un medicamento antituberculoso de primera línea descubierto en 1952 y utilizado en la prevención (solo) y el tratamiento (en combinación) de la tuberculosis. La isoniazida es un profármaco y debe ser activado por una catalasa bacteriana para inhibir la síntesis de ácidos micólicos en la pared celular de las micobacterias. En consecuencia, la INH es bactericida para las micobacterias que se dividen rápidamente, con una MIC de 0,05 g/ml y una MBC de 1 g/ml, pero es inactiva si la micobacteria no se replica o crece lentamente.
Droga: Pirazinamida
La pirazinamida (PZA) es un derivado sintético de la nicotinamida que requiere la activación de la enzima micobacteriana pirazinamidasa, solo activa en condiciones ácidas que se cree que se encuentran dentro del compartimento fagolisosomal de los macrófagos. El producto de conversión, el ácido pirazinoico, inhibe la sintetasa de ácidos grasos I, requerida por la bacteria para sintetizar ácidos grasos, aunque esto ha sido discutido. Tiene una MIC de 6 g/ml y no es cida en condiciones in vitro. En general, su mecanismo de acción y las razones de una buena actividad esterilizante in vivo son poco conocidos. Es parte de la combinación de 4 medicamentos recomendada por la OMS para tratar la tuberculosis sensible a los medicamentos y también se incluye en la mayoría de los regímenes de segunda línea.
Droga: Kanamicina
La kanamicina (KM) es un antibiótico aminoglucósido perteneciente a la misma clase de fármacos que la estreptomicina, uno de los primeros fármacos utilizados para tratar la TB en la década de los 50. Mata las bacterias sensibles al unirse a la subunidad ribosomal 30S e interferir con la síntesis de proteínas. Su MIC y MBC frente a MTB son de 2 y 6 g/mL, respectivamente, con una relación MBC/MIC notablemente baja. Sin embargo, KM solo se usa para tratar infecciones bacterianas graves debido a la toxicidad renal grave y la ototoxicidad. No se ha informado interacción con el metabolismo de otras drogas. El medicamento está aprobado por el Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea (MFDS), pero no por la FDA de EE. UU. para su uso contra la tuberculosis pulmonar.
Droga: Moxifloxacino
La moxifloxacina (MXF) es un antibiótico de fluoroquinolona sintético. Inhibe la topoisomerasa II bacteriana (ADN girasa) y la topoisomerasa IV, que son enzimas esenciales que juegan un papel crucial en la replicación y reparación del ADN bacteriano. Su actividad MIC, MBC e intracelular frente a MTB es de 0,5, 2 y 1 g/mL, respectivamente, con una relación nuevamente MBC/MIC baja.
Otro: 3
Dosificación 8 horas antes de la cirugía. -Rifampicina (RIF) se dosificará por vía oral a 600 mg o 50 mg para sujetos de menos de 50 kg de peso corporal;-Isoniazida (INH) se administrará por vía oral a 300 mg;-Pirazinamida (PZA) se administrará por vía oral a 1,5 g;-Moxifloxacino (MXF) se dosificará por vía oral a 400 mg; - La kanamicina (KM) se dosificará por vía intramuscular a 1 g o 750 mg para sujetos de menos de 50 kg de peso corporal
Droga: Rifampicina
La rifampicina o rifampicina (RIF) es un compuesto semisintético derivado de la Amycolatopsis rifamycinica. Se usa principalmente en combinación para tratar la TB, mientras que otras indicaciones de enfermedades incluyen la brucelosis, la lepra, la enfermedad del legionario y las infecciones estafilocócicas problemáticas resistentes a los medicamentos. RIF inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN en células bacterianas al unirse a su subunidad beta, lo que impide la transcripción a ARN. Su MIC contra replicación de bacilos de TB es de 0,1 g/ml y su actividad bactericida mínima (MBC) es de 0,5 g/mL. Es uno de los raros medicamentos antituberculosos con alguna actividad contra las células que no se replican.
Droga: Isoniazida
La isoniazida (INH) es un medicamento antituberculoso de primera línea descubierto en 1952 y utilizado en la prevención (solo) y el tratamiento (en combinación) de la tuberculosis. La isoniazida es un profármaco y debe ser activado por una catalasa bacteriana para inhibir la síntesis de ácidos micólicos en la pared celular de las micobacterias. En consecuencia, la INH es bactericida para las micobacterias que se dividen rápidamente, con una MIC de 0,05 g/ml y una MBC de 1 g/ml, pero es inactiva si la micobacteria no se replica o crece lentamente.
Droga: Pirazinamida
La pirazinamida (PZA) es un derivado sintético de la nicotinamida que requiere la activación de la enzima micobacteriana pirazinamidasa, solo activa en condiciones ácidas que se cree que se encuentran dentro del compartimento fagolisosomal de los macrófagos. El producto de conversión, el ácido pirazinoico, inhibe la sintetasa de ácidos grasos I, requerida por la bacteria para sintetizar ácidos grasos, aunque esto ha sido discutido. Tiene una MIC de 6 g/ml y no es cida en condiciones in vitro. En general, su mecanismo de acción y las razones de una buena actividad esterilizante in vivo son poco conocidos. Es parte de la combinación de 4 medicamentos recomendada por la OMS para tratar la tuberculosis sensible a los medicamentos y también se incluye en la mayoría de los regímenes de segunda línea.
Droga: Kanamicina
La kanamicina (KM) es un antibiótico aminoglucósido perteneciente a la misma clase de fármacos que la estreptomicina, uno de los primeros fármacos utilizados para tratar la TB en la década de los 50. Mata las bacterias sensibles al unirse a la subunidad ribosomal 30S e interferir con la síntesis de proteínas. Su MIC y MBC frente a MTB son de 2 y 6 g/mL, respectivamente, con una relación MBC/MIC notablemente baja. Sin embargo, KM solo se usa para tratar infecciones bacterianas graves debido a la toxicidad renal grave y la ototoxicidad. No se ha informado interacción con el metabolismo de otras drogas. El medicamento está aprobado por el Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea (MFDS), pero no por la FDA de EE. UU. para su uso contra la tuberculosis pulmonar.
Droga: Moxifloxacino
La moxifloxacina (MXF) es un antibiótico de fluoroquinolona sintético. Inhibe la topoisomerasa II bacteriana (ADN girasa) y la topoisomerasa IV, que son enzimas esenciales que juegan un papel crucial en la replicación y reparación del ADN bacteriano. Su actividad MIC, MBC e intracelular frente a MTB es de 0,5, 2 y 1 g/mL, respectivamente, con una relación nuevamente MBC/MIC baja.
Otro: 4
Dosificación 12 horas antes de la cirugía. -Rifampicina (RIF) se dosificará por vía oral a 600 mg o 50 mg para sujetos de menos de 50 kg de peso corporal;-Isoniazida (INH) se administrará por vía oral a 300 mg;-Pirazinamida (PZA) se administrará por vía oral a 1,5 g;-Moxifloxacino (MXF) se dosificará por vía oral a 400 mg; - La kanamicina (KM) se dosificará por vía intramuscular a 1 g o 750 mg para sujetos de menos de 50 kg de peso corporal
Droga: Rifampicina
La rifampicina o rifampicina (RIF) es un compuesto semisintético derivado de la Amycolatopsis rifamycinica. Se usa principalmente en combinación para tratar la TB, mientras que otras indicaciones de enfermedades incluyen la brucelosis, la lepra, la enfermedad del legionario y las infecciones estafilocócicas problemáticas resistentes a los medicamentos. RIF inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN en células bacterianas al unirse a su subunidad beta, lo que impide la transcripción a ARN. Su MIC contra replicación de bacilos de TB es de 0,1 g/ml y su actividad bactericida mínima (MBC) es de 0,5 g/mL. Es uno de los raros medicamentos antituberculosos con alguna actividad contra las células que no se replican.
Droga: Isoniazida
La isoniazida (INH) es un medicamento antituberculoso de primera línea descubierto en 1952 y utilizado en la prevención (solo) y el tratamiento (en combinación) de la tuberculosis. La isoniazida es un profármaco y debe ser activado por una catalasa bacteriana para inhibir la síntesis de ácidos micólicos en la pared celular de las micobacterias. En consecuencia, la INH es bactericida para las micobacterias que se dividen rápidamente, con una MIC de 0,05 g/ml y una MBC de 1 g/ml, pero es inactiva si la micobacteria no se replica o crece lentamente.
Droga: Pirazinamida
La pirazinamida (PZA) es un derivado sintético de la nicotinamida que requiere la activación de la enzima micobacteriana pirazinamidasa, solo activa en condiciones ácidas que se cree que se encuentran dentro del compartimento fagolisosomal de los macrófagos. El producto de conversión, el ácido pirazinoico, inhibe la sintetasa de ácidos grasos I, requerida por la bacteria para sintetizar ácidos grasos, aunque esto ha sido discutido. Tiene una MIC de 6 g/ml y no es cida en condiciones in vitro. En general, su mecanismo de acción y las razones de una buena actividad esterilizante in vivo son poco conocidos. Es parte de la combinación de 4 medicamentos recomendada por la OMS para tratar la tuberculosis sensible a los medicamentos y también se incluye en la mayoría de los regímenes de segunda línea.
Droga: Kanamicina
La kanamicina (KM) es un antibiótico aminoglucósido perteneciente a la misma clase de fármacos que la estreptomicina, uno de los primeros fármacos utilizados para tratar la TB en la década de los 50. Mata las bacterias sensibles al unirse a la subunidad ribosomal 30S e interferir con la síntesis de proteínas. Su MIC y MBC frente a MTB son de 2 y 6 g/mL, respectivamente, con una relación MBC/MIC notablemente baja. Sin embargo, KM solo se usa para tratar infecciones bacterianas graves debido a la toxicidad renal grave y la ototoxicidad. No se ha informado interacción con el metabolismo de otras drogas. El medicamento está aprobado por el Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea (MFDS), pero no por la FDA de EE. UU. para su uso contra la tuberculosis pulmonar.
Droga: Moxifloxacino
La moxifloxacina (MXF) es un antibiótico de fluoroquinolona sintético. Inhibe la topoisomerasa II bacteriana (ADN girasa) y la topoisomerasa IV, que son enzimas esenciales que juegan un papel crucial en la replicación y reparación del ADN bacteriano. Su actividad MIC, MBC e intracelular frente a MTB es de 0,5, 2 y 1 g/mL, respectivamente, con una relación nuevamente MBC/MIC baja.
Otro: 5
Dosificación 24 horas antes de la cirugía. -Rifampicina (RIF) se dosificará por vía oral a 600 mg o 50 mg para sujetos de menos de 50 kg de peso corporal;-Isoniazida (INH) se administrará por vía oral a 300 mg;-Pirazinamida (PZA) se administrará por vía oral a 1,5 g;-Moxifloxacino (MXF) se dosificará por vía oral a 400 mg; - La kanamicina (KM) se dosificará por vía intramuscular a 1 g o 750 mg para sujetos de menos de 50 kg de peso corporal
Droga: Rifampicina
La rifampicina o rifampicina (RIF) es un compuesto semisintético derivado de la Amycolatopsis rifamycinica. Se usa principalmente en combinación para tratar la TB, mientras que otras indicaciones de enfermedades incluyen la brucelosis, la lepra, la enfermedad del legionario y las infecciones estafilocócicas problemáticas resistentes a los medicamentos. RIF inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN en células bacterianas al unirse a su subunidad beta, lo que impide la transcripción a ARN. Su MIC contra replicación de bacilos de TB es de 0,1 g/ml y su actividad bactericida mínima (MBC) es de 0,5 g/mL. Es uno de los raros medicamentos antituberculosos con alguna actividad contra las células que no se replican.
Droga: Isoniazida
La isoniazida (INH) es un medicamento antituberculoso de primera línea descubierto en 1952 y utilizado en la prevención (solo) y el tratamiento (en combinación) de la tuberculosis. La isoniazida es un profármaco y debe ser activado por una catalasa bacteriana para inhibir la síntesis de ácidos micólicos en la pared celular de las micobacterias. En consecuencia, la INH es bactericida para las micobacterias que se dividen rápidamente, con una MIC de 0,05 g/ml y una MBC de 1 g/ml, pero es inactiva si la micobacteria no se replica o crece lentamente.
Droga: Pirazinamida
La pirazinamida (PZA) es un derivado sintético de la nicotinamida que requiere la activación de la enzima micobacteriana pirazinamidasa, solo activa en condiciones ácidas que se cree que se encuentran dentro del compartimento fagolisosomal de los macrófagos. El producto de conversión, el ácido pirazinoico, inhibe la sintetasa de ácidos grasos I, requerida por la bacteria para sintetizar ácidos grasos, aunque esto ha sido discutido. Tiene una MIC de 6 g/ml y no es cida en condiciones in vitro. En general, su mecanismo de acción y las razones de una buena actividad esterilizante in vivo son poco conocidos. Es parte de la combinación de 4 medicamentos recomendada por la OMS para tratar la tuberculosis sensible a los medicamentos y también se incluye en la mayoría de los regímenes de segunda línea.
Droga: Kanamicina
La kanamicina (KM) es un antibiótico aminoglucósido perteneciente a la misma clase de fármacos que la estreptomicina, uno de los primeros fármacos utilizados para tratar la TB en la década de los 50. Mata las bacterias sensibles al unirse a la subunidad ribosomal 30S e interferir con la síntesis de proteínas. Su MIC y MBC frente a MTB son de 2 y 6 g/mL, respectivamente, con una relación MBC/MIC notablemente baja. Sin embargo, KM solo se usa para tratar infecciones bacterianas graves debido a la toxicidad renal grave y la ototoxicidad. No se ha informado interacción con el metabolismo de otras drogas. El medicamento está aprobado por el Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea (MFDS), pero no por la FDA de EE. UU. para su uso contra la tuberculosis pulmonar.
Droga: Moxifloxacino
La moxifloxacina (MXF) es un antibiótico de fluoroquinolona sintético. Inhibe la topoisomerasa II bacteriana (ADN girasa) y la topoisomerasa IV, que son enzimas esenciales que juegan un papel crucial en la replicación y reparación del ADN bacteriano. Su actividad MIC, MBC e intracelular frente a MTB es de 0,5, 2 y 1 g/mL, respectivamente, con una relación nuevamente MBC/MIC baja.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Comparación entre los coeficientes de permeabilidad relativa de RIF y KM en nódulos necróticos caseosos grandes patológicamente definidos.
Periodo de tiempo: Dosis administrada 24 horas - 2 horas antes de la cirugía
Dosis administrada 24 horas - 2 horas antes de la cirugía

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
La comparación entre los coeficientes de permeabilidad relativa de RIF, KM, INH, PZA y MXF en nódulos necróticos caseosos versus cavidades abiertas
Periodo de tiempo: Dosificación administrada 24 horas -2 horas antes de la cirugía, luego se evalúa el punto final desde el momento de la cirugía.
Dosificación administrada 24 horas -2 horas antes de la cirugía, luego se evalúa el punto final desde el momento de la cirugía.
La comparación entre los coeficientes de permeabilidad absoluta de cada uno de los cinco fármacos en pulmón no afectado y en lesiones necróticas cerradas
Periodo de tiempo: Dosificación administrada 24 horas -2 horas antes de la cirugía, luego se evalúa el punto final desde el momento de la cirugía.
Dosificación administrada 24 horas -2 horas antes de la cirugía, luego se evalúa el punto final desde el momento de la cirugía.
La comparación entre la relación de exposición o la relación entre el área bajo la curva (AUC0-24) en lesiones (AUClesion), pulmón no afectado (AUClung) y plasma (AUCplasma) para RIF y KM en nódulos necróticos caseosos grandes
Periodo de tiempo: Dosificación administrada 24 horas -2 horas antes de la cirugía, luego se evalúa el punto final desde el momento de la cirugía.
Dosificación administrada 24 horas -2 horas antes de la cirugía, luego se evalúa el punto final desde el momento de la cirugía.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Colaboradores

Korean Center for Disease Control and Prevention
International Tuberculosis Research Center
Novartis Institute for Tropical Medicine
Asian Medical Center

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

29 de diciembre de 2008

Finalización primaria (Actual)

26 de agosto de 2014

Finalización del estudio (Actual)

29 de diciembre de 2017

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

31 de diciembre de 2008

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

31 de diciembre de 2008

Publicado por primera vez (Estimar)

1 de enero de 2009

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

9 de diciembre de 2019

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

6 de diciembre de 2019

Última verificación

29 de diciembre de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 999909061
  • 09-I-N061

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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