Misurazione di farmaci anti-TBC nel tessuto polmonare di pazienti sottoposti a intervento chirurgico per curare la tubercolosi

Occorrono da 6 a 24 mesi di terapia combinata intensiva per curare la tubercolosi (TBC) con antibiotici che hanno dimostrato attività in vitro. Al contrario, molte malattie infettive polmonari possono essere curate dopo un trattamento farmacologico singolo con farmaci simili solo per una o poche settimane. Ipotizziamo che l'insolita complessità delle lesioni della tubercolosi e il grado di sequestro dei bacilli della tubercolosi all'interno di queste lesioni possano limitare l'accesso dei farmaci al loro sito di azione, portando al fallimento del trattamento, alla lunga durata del trattamento e all'emergere della resistenza ai farmaci. Per testare l'ipotesi che la cattiva distribuzione del farmaco nelle lesioni influisca sulla durata e sul fallimento del trattamento, proponiamo di esaminare le proprietà di penetrazione specifiche della lesione di 5 farmaci anti-TBC standard nei polmoni di soggetti selezionati per la chirurgia polmonare. Lo studio è progettato per capire quali tipi di lesione sono i più difficili da penetrare. Questo aspetto della farmacocinetica dei farmaci per la tubercolosi è stato finora ampiamente trascurato, probabilmente a causa della mancanza di una tecnologia adeguata e della limitata disponibilità di campioni di lesioni della tubercolosi umana. Quindici pazienti che eleggono un intervento chirurgico di resezione polmonare saranno invitati a partecipare allo studio. I soggetti autorizzati riceveranno 4-5 farmaci anti-TBC di prima e seconda linea in concomitanza a 1 di 5 orari predeterminati prima dell'intervento chirurgico. Al momento della resezione, i livelli di farmaco saranno misurati nel plasma, nel tessuto polmonare non coinvolto e nelle lesioni utilizzando metodi analitici standard e imaging di spettrometria di massa (MS) in cui i gradienti di concentrazione del farmaco possono essere visualizzati attraverso le sezioni di tessuto. Lo scopo principale di questo studio è determinare le concentrazioni effettive e i coefficienti di permeabilità dei 5 farmaci in studio in vari tipi di lesione contenuti all'interno di tessuto polmonare rimosso chirurgicamente. L'analisi dei dati fornirà anche l'esposizione relativa di ciascun farmaco nel plasma rispetto al tessuto polmonare e alla lesione. Se conclusivi, i risultati possono essere presi in considerazione quando si selezionano le dosi dei farmaci e i regimi di dosaggio. Inoltre, le immagini generate dalla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) standard di cura (SOC) e dalla risonanza magnetica dinamica per ciascun soggetto forniranno informazioni sulla struttura e l'anatomia della lesione, il flusso sanguigno della lesione e la funzione microvascolare. Verranno stabilite correlazioni specifiche della lesione tra radiologia TC e farmacocinetica (PK) del farmaco per identificare quali tipi di lesione istopatologica possono essere particolarmente difficili da sterilizzare e per valutare il potenziale impatto della penetrazione del farmaco sull'esito del trattamento. L'obiettivo a lungo termine di questo studio è identificare i fattori alla base della scarsa penetrazione della lesione, in modo che i nuovi agenti possano essere ottimizzati con migliori proprietà di penetrazione per colpire i tipi di lesione più difficili da sterilizzare.