Perioperativ dynamikk av veksthormonaksen hos pasienter med akromegali

Akromegali Oversikt

Akromegali er en sjelden, snikende lidelse karakterisert ved overdreven sekresjon av veksthormon (GH) nesten alltid fra et hypofyseadenom. (Melmed NEJM 1990) For mye GH-sekresjon fører igjen til økte nivåer av insulinlignende vekstfaktor-I (IGF-I), som er primært ansvarlig for de kliniske manifestasjonene av sykdommen. Egenskapene ved akromegali er mange og inkluderer vekst i akral og bløtvev, artropati, overdreven svette, glukoseintoleranse og karpaltunnelsyndrom. Mange pasienter har kardiomyopati og hypertensjon, og diagnosen akromegali fører med seg en overdreven sykelighet og dødelighet relatert til hjerte- og karsykdommer.

Terapi

Målene for terapien inkluderer behandling av hypofysemassen, kontroll av symptomer på GH-overskudd, forbedring i langsiktig sykelighet og dødelighet assosiert med GH-overskudd, og biokjemisk normalisering av IGF-I og GH-sekresjon uten forstyrrelse av normal hypofysefunksjon. Behandling for akromegali har generelt omfattet en eller en kombinasjon av tre modaliteter, kirurgi, stråling og medisinering.

Klassisk har kirurgi vært den primære behandlingsmetoden, og kirurgisk kur er avhengig av størrelsen på hypofysesvulsten og kirurgens kirurgiske ekspertise. Hos erfarne hender er transsfenoidal kirurgisk reseksjon av hypofyseadenomer en lavrisikoprosedyre med få perioperative eller langsiktige komplikasjoner. Publiserte helbredelsesrater for mikroadenomer og makroadenomer varierer fra henholdsvis 39-91 % og 12-71 %. (Melmed S, Kleinberg DL, Williams Textbook of Endocrinology.) Personer som ikke kontrolleres med kirurgi alene, krever tilleggsterapi i form av stråling eller medisinering.

Medisinsk terapi er det foretrukne valget av andrelinjebehandlinger og er tilgjengelig i flere former, inkludert kort- og langtidsvirkende somatostatinanalogterapi rettet mot å redusere GH-sekresjon via SSTR2-reseptoren, dopaminagonistterapi (effektiv hos bare ca. 10 % av pasientene) og pegvisomant, en GH-reseptorantagonist som senker IGF-I-nivåer, men som ikke reduserer GH-sekresjon eller kontrollerer tumorstørrelse.

Strålebehandling er tilgjengelig i flere modaliteter og er en effektiv form for å kontrollere overdreven GH-sekresjon og tumorstørrelse. En ulempe med strålebehandling er hvor lang tid det tar før behandlingen trer i kraft. GH-sekresjonen avtar gradvis over flere år og medisinsk behandling er ofte nødvendig for å kontrollere GH-sekresjonen inntil strålebehandlingen har fått effekt. Den største bivirkningen av alle former for strålebehandling er hypopituitarisme, med omtrent 50 % av alle forsøkspersoner som opplever en form for hypopituitarisme etter 10 år.

Vurdere kontroll

Siden det ikke er noe veldefinert klinisk resultat for å fastslå om en pasient er helbredet, har vurderingen av sykdomsaktivitet generelt vært basert på vilkårlige biokjemiske parametere. Disse parameterne inkluderer normalisering av IGF-I sammenlignet med alders- og kjønnsmatchede normale verdier og reduksjon av GH-responsen på glukosesuppresjon til mindre enn 1mcg/l. Nivået av GH-undertrykkelse har utviklet seg til det nåværende nivået på grunn av fremskritt i følsomheten til veksthormonanalysen. Tidligere verdier på mer enn 1mcg/L var basert på bruk av en mindre sensitiv polyklonal radioimmunoassay (RIA) og har blitt foreldet med den utbredte bruken av langt mer sensitive monoklonale analyser (kjemiluminescerende, immunradiometriske eller immunfluorometriske). Fremtidige forbedringer i GH-analysesensitivitet kan endre det gjeldende grensepunktet på 1mcg/L til enda lavere nivåer, men den kliniske betydningen av disse lavere nivåene er ennå ikke fastslått.

Mengden glukose som ble brukt for å undertrykke GH under en oral glukosetoleransetest (OGTT) har vært enten 75 g eller 100 g, og det har ikke vært data som fastslår overlegenheten til en dose sammenlignet med den andre. Nyere konsensusretningslinjer foreslår bruk av 75 g oral glukose for standardiseringsformål (Giustina et al, 2000, JCEM, Vol 85: s. 526-9).

Langsiktig ledelse

Langtidsoppfølging av forsøkspersoner behandlet for deres akromegali har vist en forbedring i sykelighet og dødelighet. Swearingen et al. (JCEM 1998 Vol. 83: s 3419-3426) viste at pasientår med vedvarende sykdom, som definert ved normalisering av IGF-I, medførte en 3,5 ganger relativ dødelighetsrisiko sammenlignet med pasientår i remisjon ved bruk av en Cox proporsjonal hazards-modell. De var også i stand til å demonstrere at forsøkspersoner som hadde oppnådd kontroll over sin akromegali viste lignende overlevelsesrater som de i den generelle amerikanske befolkningen. Disse dataene understreker fordelene ved å oppnå kontroll av akromegali og trekker oppmerksomheten mot behovet for nøyaktige kriterier for å definere kontroll og standardisert metodikk for observasjon etter behandling av akromegali.

GH-IGF-I-diskordans og risiko for gjentakelse

Andre etterforskere (Freda et al, 2004, JCEM 89: 495-500) har funnet at noen postoperative personer med akromegali med normale IGF-I-nivåer (alder og kjønn matchet) har vedvarende unormale nadir GH-responser på OGTT (100 g dekstrose; nadir GH >0,14 mcg/L). Disse forsøkspersonene hadde en økt frekvens av tilbakefall av sykdom når de ble fulgt i lengderetningen sammenlignet med postoperative forsøkspersoner med normal IGF-I og normal nadir GH-respons på OGTT (GH < 0,14 mcg/L).

Unormale GH-responser på OGTT i innstillingen av normale IGF-I-nivåer reflekterer kanskje ikke en "manglende kur" hos pasienter status etter kirurgisk behandling for akromegali. Disse forsøkspersonene kan skille ut forhøyede mengder GH på grunn av mangel på hemming av lavere nivåer av IGF-I. IGF-I-nivåer kan betraktes som normale sammenlignet med kontrolldata for alders- og kjønnstilpassede populasjoner; men kan enten være lavt for det bestemte individet, eller lavere enn IGF-I-nivåer sett før behandling for akromegali. I denne innstillingen anses IGF-I-nivået som lavt, og det normale hypofysevevet reagerer ved å skille ut for store mengder GH i fravær av IGF-I-undertrykkelse.

Nyere data angående tilbakemeldingsmekanismen som er ansvarlig for GH-frigjøring fra hypofyse somatotrofe celler støtter det som lenge har vært teoretisert: at sirkulerende nivåer av fri IGF-I, og ikke IGF-I bundet til IGF-bindende proteinkompleks, undertrykker sekresjon av GH (Chen JW et al., 2005, JCEM 90: 366-371.) Generelt har ikke måling av nivåer av fri IGF-I lagt til noen signifikante kliniske data til vurderingen av GH-sekresjon ved diagnostisering eller behandling av akromegali. Imidlertid har det blitt antydet at i situasjoner der det er uoverensstemmende informasjon om GH-undertrykkelsen som respons på oral glukose og måling av total IGF-I, kan frie IGF-I-nivåer være en bedre indikator på GH-sekresjon og bioaktivitet (Frystyk J, 2004, GH og IGF-I Research, 14: 337-75 og Feelders RA, 2005, JCEM 90: 6480-6489.)

Hypotese: Vurdering av postoperative personer med lav-normal IGF-I, men ikke-supprimerte nadir-GH-nivåer vil vise normalisering over tid med lavere, normale nadir-nivåer av GH som respons på OGTT. IGF-I-nivåer kan øke over tid, men vil fortsatt betraktes som normale sammenlignet med alder og kjønn samsvarende normale nivåer hos forsøkspersoner som anses som "kontrollerte". I stedet for å betrakte forsøkspersoner med unormal respons på OGTT i innstillingen av lav-normal IGF-I som "ikke kurert" og med høyere risiko for tilbakefall, kan disse forsøkspersonene utvise kompenserende økning av GH i fravær av IGF-I-undertrykkelse. Over tid vil forsøkspersoner med ikke-supprimerte GH-responser på OGTT og lav-normal IGF-I ha lavere GH-nadir som respons på OGTT og vedvarende normale (men muligens høyere enn den postoperative første vurderingen) IGF-I-nivåer. Denne innstillingen ville være i strid med den forventede økningen av IGF-I over normale grenser i innstillingen av overflødig GH-sekresjon.

Mål: Hovedmålet med denne studien vil være å bestemme det naturlige forløpet av akromegali behandlet med kirurgi hos personer med ikke-supprimerte GH-nadirverdier og normale totale IGF-I-verdier. Et andre mål med studien vil være å bestemme påliteligheten av GH nadir til OGTT, fri IGF-I, totalt IGF-I og IGF-bindende proteiner på postoperativ dag 1 for å forutsi langsiktige helbredelsesresultater ved akromegali. Et tredje mål vil være å bestemme inter-assay variasjon i måling av GH og IGF-I nivåer.