En målrettet fase I/II-studie av ZD6474 (Vandetanib; ZACTIMA) pluss proteasomhemmeren, Bortezomib (Velcade), hos voksne med solide svulster med fokus på arvelig eller sporadisk, lokalt avansert eller metastatisk medullær skjoldbruskkreft (MTC)

-INKLUSJONSKRITERIER:

1. Patologisk bekreftelse av kreft av Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI)

2. Fase I: Diagnostisering av residiverende, metastatisk eller primær ikke-opererbar solid svulst som ikke har kurativ standardbehandling.

   Fase II: Diagnose av tilbakevendende, metastatisk eller primær ikke-operabel medullær skjoldbruskkreft (MTC).

3. Målbar sykdom ved presentasjon: Enten ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) eller ved måling av serummarkører (kalsitonin, karsinoembryonalt antigen (CEA), prostataspesifikt antigen (PSA) eller kreftantigen 125 eller karbohydratantigen 125 (CA-125) i den dosefinnende delen av studien; med sykdom som kan måles med RECIST som kun kreves i fase II-kohorten.
4. En forventet levealder på minst 3 måneder og ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 1.
5. Alder over eller lik 18 år
6. Siste dose av kjemoterapi eller eksperimentell terapi mer enn 4 uker (6 uker for nitrosourea) før registreringsdatoen; med mindre den siste behandlingen besto av et oralt middel hvis gjennomsnittlige halveringstid er kjent for å være mindre enn 48 timer, i hvilket tilfelle bare 2 uker trenger å ha gått. Uavhengig av terapien, må all toksisitet større enn Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) grad 1 fra tidligere anti-kreftbehandling ha blitt løst.
7. Siste strålebehandling 4 uker før behandlingsstart med denne protokollen med unntak av palliativ strålebehandling og det må være steder med målbar sykdom som ikke har mottatt stråling.

8. Organ og margfunksjon som definert:

   • total bilirubin mindre enn 1,5 ganger øvre grense for referanseområde (ULRR), med mindre pasienten oppfyller kriteriene for Gilberts syndrom
   • alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) alle tre mindre enn 2,5 ganger øvre grense for referanseområdet (ULRR), eller mindre enn 5 ganger ULRR hvis etterforskeren vurderer å være relatert til levermetastaser
   • serumkreatinin mindre enn 1,5 ganger ULRR eller kreatininclearance større enn eller lik 30 ml/minutt (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen eller målt i en tidsbestemt urinsamling)
   • serumkalsium under øvre grense for CTCAE grad 1 (11,5 mg/dL eller 2,9 mmol/L). I tilfeller der serumkalsium er under normalområdet, beregnes kalsiumet justert for albumin og erstatter den målte verdien.
   • serumkalium større enn den nedre normalgrensen (LLN) og mindre enn 5,5 mmol/L.
   • serummagnesium høyere enn LLN og mindre enn 3,0 mg/dL eller 1,23 mmol/L.
   • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1000/mm(3)
   • blodplateantall større enn eller lik 100 000/mm(3)
   • Protrombintid (PT) mindre enn eller lik 4 sekunder over ULN og delvis tromboplastintid (PTT) mindre enn eller lik 10 sekunder over ULN.
9. Evne til å forstå og signere et informert samtykkedokument.
10. Utlevering av informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer
11. Negativ graviditetstest for kvinner i fertil alder
12. Evne og vilje til å følge retningslinjene i den kliniske protokollen, inkludert besøk til National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland for behandling og oppfølgingsbesøk.
13. Fordi effekten av kjemoterapi på det utviklende menneskelige fosteret er potensielt skadelig, må kvinnelige pasienter være ett år post-menopausale, kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode under og fortsatt etter den siste dosen av studiemedisiner (orale prevensjonsmidler, barrieremetoder). , godkjent prevensjonsimplantat, langtids injiserbar prevensjon, intrauterin enhet eller tubal ligering). Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode under deres deltakelse i denne studien. Bruk av prevensjon vil fortsette i minst fire måneder etter siste dose med studiemedisin.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Pasienter med kreft som potensielt kan helbredes ved kirurgisk eksisjon alene eller pasienter som ikke har mottatt behandling som kan anses som standard og potensielt helbredelig.
2. Bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom eller samtidig tilstand, inkludert, men ikke begrenset til symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ustabil hypertensjon, anfallsforstyrrelse eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskernes mening gjør det uønsket for pasienten å delta i rettssak eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare.
3. Ubehandlede hjernemetastaser (eller lokal behandling av hjernemetastaser i løpet av de siste 6 månedene) på grunn av dårlig prognose for disse pasientene og vanskeligheter med å fastslå årsaken til nevrologisk toksisitet.
4. Under fase II-registrering: Tidligere behandling med vandetanib.
5. Kvinner som for øyeblikket er gravide eller ammer, på grunn av mulige negative effekter på fosteret og spedbarn i utvikling.

6. Tilstedeværelsen av en annen malignitet i løpet av de siste 2 årene, annet enn plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft fordi det vil komplisere hovedmålet med studien. Kreftoverlevere som har vært fri for sykdom i minst to år kan bli registrert i denne studien.

   - Det er ett annet unntak fra utelukkelsen av sekundære maligniteter: pasienter med multippel endokrin neoplasi type 2 (MEN2) med samtidig medullær skjoldbruskkjertelkreft og feokromocytom kan bli registrert etter hovedetterforskerens skjønn.

7. Pasienter med tegn på blødende diatese som ikke kan korrigeres med standardbehandling eller faktorerstatning.
8. Enhver uløst toksisitet større enn CTCAE grad 1 (unntatt alopecia) fra tidligere kreftbehandling. Pasienter med grad 1 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak for inntreden i studien. Grunnforholdene vil bli tatt i betraktning.
9. Større operasjon innen 4 uker, eller ufullstendig tilhelet kirurgisk innsnitt før studieterapi starter.
10. Klinisk signifikant kardiovaskulær hendelse (f.eks. hjerteinfarkt, superior vena cava syndrom (SVC), New York Heart Association (NYHA) klassifisering av hjertesykdom større enn eller lik 2 innen 3 måneder før innreise; eller tilstedeværelse av hjertesykdom som, etter etterforskerens oppfatning, øker risikoen for ventrikulær arytmi.
11. Arytmi (multifokale premature ventrikulære sammentrekninger PVC, bigeminy, trigeminy, ventrikkeltakykardi eller ukontrollert atrieflimmer) som er symptomatisk eller krever behandling (CTCAE grad 3) eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi. Atrieflimmer kontrollert med medisiner er ikke utelukket.
12. Anamnese (innen de siste 6 månedene) eller tilstedeværelse av hjerneslag/cerebrovaskulær ulykke.
13. Korrigert QT-intervall (QTc) forlengelse med andre medisiner. Hvis medisinen kan seponeres og en alternativ medisin startes som ikke forårsaker QTc-forlengelse, vil pasienten være kvalifisert. Hvis ingen alternativ medisin er tilgjengelig og medisinen ikke kan seponeres av medisinske årsaker, vil pasienten ikke være kvalifisert.
14. Medfødt lang Q-bølge, T-bølge (QT) syndrom eller 1. grads slektning med uforklarlig plutselig død under 40 år.
15. Tilstedeværelse av venstre grenblokk (LBBB).
16. QTc med Bazetts korreksjon som ikke er målbar, eller større enn eller lik 480 msek på screening elektrokardiogram (EKG). (Merk: Hvis en pasient har et QTc-intervall som er større enn eller lik 480 msek på screening-EKG, kan skjerm-EKG-en gjentas to ganger (minst 24 timers mellomrom). Gjennomsnittlig QTc fra de tre screening-EKG-ene må være mindre enn 480 msek for at pasienten skal være kvalifisert for studien). Pasienter som får et legemiddel som har en risiko for QTc-forlengelse ekskluderes dersom QTc er større enn eller lik 460 msek.
17. Samtidig medisinering som kan forårsake QTc-forlengelse eller indusere Torsades de Pointes: Disse medisinene i gruppe 1 vil ikke bli tillatt. Disse medisinene i gruppe to vil være tillatt.
18. Hypertensjon ikke kontrollert av medisinsk terapi (systolisk blodtrykk større enn 160 mm Hg eller diastolisk blodtrykk større enn 100 mm Hg)
19. For tiden aktiv (ukontrollert) diaré større enn eller lik CTCAE grad 2 som kan påvirke pasientens evne til å absorbere vandetanib eller tolerere diaré. Medisiner mot diaré er tillatt hos pasienter med kronisk diaré.
20. Samtidig medisinering som er potente induktorer (rifampicin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital og johannesurt) av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) funksjon.
21. Større operasjon innen 4 uker, eller ufullstendig tilhelet kirurgisk snitt før start av studiemedisiner. Biopsier, portplasseringer og tannarbeid er eksempler på akseptable (ikke-større) operasjoner innen 4 ukers tidsramme.
22. Manglende evne til å ta orale medisiner uansett grunn.