- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT00923247
Un essai ciblé de phase I/II portant sur le ZD6474 (vandétanib ; ZACTIMA) associé à l'inhibiteur du protéasome, le bortézomib (Velcade), chez des adultes atteints de tumeurs solides, en mettant l'accent sur le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) héréditaire ou sporadique, localement avancé ou métastatique
Un essai ciblé de Ph I/II sur le ZD6474 (vandétanib ; CAPRELSA) plus l'inhibiteur du protéasome, le bortézomib (Velcade), chez des adultes atteints de tumeurs solides, en mettant l'accent sur le Ca thyroïdien médullaire héréditaire ou sporadique, localement avancé ou métastatique
Fond:
- L'association de médicaments anticancéreux vandétanib (administré par voie orale) et de bortézomib (administré par voie intraveineuse) n'a pas été utilisée chez l'homme. Cependant, les deux médicaments ont été étudiés séparément. Le bortézomib a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement du myélome multiple et du lymphome à cellules du manteau, tandis que le vandétanib fait toujours l'objet d'une enquête en attendant l'approbation de la FDA.
- Le bortézomib et le vandétanib sont à l'étude pour une utilisation dans le traitement de certains types de cancer. Les chercheurs espèrent que la combinaison de ces deux médicaments sera plus efficace que l'un ou l'autre seul.
Objectifs:
- Déterminer si l'association du vandétanib et du bortézomib réduira la quantité de cancer et, si c'est le cas, déterminer la durée de la réponse.
- Pour déterminer les effets secondaires qui peuvent survenir avec cette combinaison de traitements.
- Déterminer quelles doses de chaque médicament sont bien tolérées et sûres lorsqu'elles sont administrées ensemble.
- Étudier les mutations génétiques dans les tumeurs afin de mieux comprendre comment les tumeurs se développent et comment ces médicaments interagissent avec la tumeur.
Admissibilité:
- Patients de 18 ans et plus présentant des tumeurs solides qui ne peuvent pas être enlevées chirurgicalement et qui ont récidivé ou montré une croissance supplémentaire. La ou les tumeurs doivent pouvoir être évaluées par rayons X, IRM (imagerie par résonance magnétique) et tomodensitométrie (tomographie informatisée).
- Les patients qui ont reçu un diagnostic de cancer médullaire de la thyroïde participeront à la phase II de l'étude.
Concevoir:
- Des échantillons de tumeurs peuvent être prélevés au début de l'étude à des fins de recherche.
- Phase I : Les groupes de patients seront traités en ambulatoire avec du vandétanib et du bortézomib, administrés à des doses croissantes sur quatre niveaux différents pour déterminer la dose maximale tolérée calculée en fonction de la taille et du poids :
- Les doses seront administrées les jours 1, 4, 8 et 11 pour chaque cycle de 28 jours.
- Deux niveaux supplémentaires (niveau 1A et niveau 1B) peuvent être inclus dans l'étude, en fonction des effets secondaires à différents niveaux.
- Phase II : Les patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde seront divisés en deux groupes, avec deux patients dans le groupe A pour chaque patient dans le groupe B. Aucun placebo ne sera impliqué dans cette étude.
- Groupe A : les patients seront traités par le vandétanib et le bortézomib à la dose maximale tolérée de l'étude de phase I.
- Groupe B : les patients seront traités avec le bortézomib seul.
- Un deuxième échantillon de tumeur peut être prélevé. Chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde, la deuxième biopsie sera effectuée lors de l'évaluation à 6 semaines (environ 42 jours après le début). Chez les patients atteints d'un cancer autre qu'un cancer de la thyroïde, la deuxième biopsie sera obtenue au jour 4 du premier ou du deuxième cycle, après la perfusion de bortézomib.
- Les effets des médicaments seront étudiés au moyen d'échantillons de sang et de tomodensitogrammes effectués pendant et après divers cycles de médicaments.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Fond:
- Le vandétanib (CAPRELSA; ZD6474) inhibe puissamment le récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR-2) et présente une activité inhibitrice supplémentaire à des concentrations sous-micromolaires contre le récepteur réarrangé pendant la transfection (RET), Flt-4 et les récepteurs tyrosine kinases EGF.
- Des essais cliniques ont montré que le vandétanib est actif contre les carcinomes médullaires de la thyroïde (MTC), mais l'activité se caractérise par des réponses partielles de durée variable, soulignant la nécessité de développer des schémas thérapeutiques combinatoires actifs.
- Le bortézomib (PS-341, Velcade), un inhibiteur du protéasome, a été signalé comme ayant plusieurs mécanismes d'action putatifs et il est probable que sa toxicité soit médiée en affectant plus d'une voie ou cible. Il a été rapporté que le bortézomib inhibe la voie du facteur nucléaire kappa-amplificateur de la chaîne légère des lymphocytes B activés (NF-kappaB) et régule l'expression dépendante du NF-kappaB de plusieurs autres inhibiteurs de l'apoptose.
- Des études in vitro ont montré que le bortézomib était actif contre un large éventail de lignées cellulaires de cancer de la thyroïde. Compte tenu de cette activité du bortézomib et du rôle du protéasome dans la régulation de diverses voies cellulaires, cette étude propose d'associer le bortézomib au vandétanib pour traiter les patients atteints de tumeurs solides avancées en mettant l'accent sur les patients atteints de CMT.
Objectifs:
- Évaluer l'activité du vandétanib plus bortézomib chez les adultes atteints de CMT, en utilisant les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) et les biomarqueurs tumoraux, y compris l'antigène carcinoembryonnaire (CEA) et la calcitonine comme paramètres.
- Évaluer l'innocuité et la tolérance du vandétanib plus bortézomib dans des cohortes de recherche de dose.
- Comparer l'association bortézomib plus vandétanib au vandétanib seul chez les adultes atteints de CMT en évaluant le taux de réponse et la survie sans progression
- Dans les analyses exploratoires : (a) examiner la corrélation entre le génotype et la réponse au traitement chez les patients atteints de MTC, (b) examiner l'étendue, le cas échéant, de l'inhibition du réarrangement pendant la transfection (RET) chez les patients atteints de MTC après l'administration de vandétanib ; et (c) examiner l'effet, le cas échéant, du bortézomib sur les microtubules.
Admissibilité:
- Adultes de 18 ans et plus atteints de tumeurs solides non résécables, récurrentes ou métastatiques, y compris le CMT.
- La maladie doit être évaluable par RECIST.
Concevoir:
- Étude de phase I à doses croissantes suivie d'un essai randomisé de phase II.
- Nombre total maximum pour le recrutement prévu : 117 - Cohortes de recherche de dose de trois à 6 patients jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (MTD)/toxicité limitant la dose (DLT) soit atteinte (jusqu'à 24 patients) suivie d'un essai randomisé de phase II comparant l'activité de l'association bortezomib plus vandetanib avec vandetanib seul (randomisation 2:1 62 plus 31 = 93 patients).
- Le MTD et le DLT seront déterminés en fonction des toxicités au cours des huit premières semaines de traitement combiné.
- La durée du cycle sera de quatre semaines. La réponse sera déterminée par RECIST toutes les 12 semaines.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
-CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- Confirmation pathologique du cancer par le Laboratoire de pathologie, National Cancer Institute (NCI)
Phase I : Diagnostic de tumeur solide récidivante, métastatique ou primaire non résécable qui n'a pas de traitement curatif standard.
Phase II : Diagnostic du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) récidivant, métastatique ou primitif non résécable.
- Maladie mesurable à la présentation : soit par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), soit par la mesure des marqueurs sériques (calcitonine, antigène carcinoembryonnaire (CEA), antigène spécifique de la prostate (PSA) ou antigène cancéreux 125 ou antigène glucidique 125 (CA-125) dans la partie de recherche de dose de l'étude ; avec une maladie mesurable par RECIST requise uniquement dans la cohorte de phase II.
- Une espérance de vie d'au moins 3 mois et un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 1.
- Âge supérieur ou égal à 18 ans
- Dernière dose de chimiothérapie ou de thérapie expérimentale plus de 4 semaines (6 semaines dans le cas de la nitrosourée) avant la date d'inscription ; sauf si le dernier traitement consistait en un agent oral dont la demi-vie moyenne est connue pour être inférieure à 48 heures, auquel cas seulement 2 semaines doivent s'être écoulées. Quel que soit le traitement, toute toxicité supérieure au grade 1 des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) d'un traitement anticancéreux antérieur doit avoir été résolue.
- Dernier traitement de radiothérapie 4 semaines avant le début du traitement avec ce protocole, à l'exception de la radiothérapie palliative et il doit y avoir des sites de maladie mesurable qui n'ont pas reçu de rayonnement.
Fonction des organes et de la moelle telle que définie :
- bilirubine totale inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la plage de référence (ULRR), à moins que le patient ne réponde aux critères du syndrome de Gilbert
- alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) toutes trois inférieures à 2,5 fois la limite supérieure de la plage de référence (ULRR), ou inférieures à 5 fois l'ULRR si l'investigateur juge qu'elles sont liées à métastases hépatiques
- créatinine sérique inférieure à 1,5 fois l'ULRR ou clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 ml/minute (calculée par la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée lors d'une collecte d'urine chronométrée)
- calcium sérique inférieur à la limite supérieure de grade CTCAE 1 (11,5 mg/dL ou 2,9 mmol/L). Dans les cas où le calcium sérique est inférieur à la plage normale, le calcium ajusté pour l'albumine est calculé et remplacé par la valeur mesurée.
- potassium sérique supérieur à la limite inférieure de la normale (LLN) et inférieur à 5,5 mmol/L.
- magnésium sérique supérieur à la LIN et inférieur à 3,0 mg/dL ou 1,23 mmol/L.
- nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1000/mm(3)
- numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm(3)
- Temps de prothrombine (PT) inférieur ou égal à 4 secondes au-dessus de la LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) inférieur ou égal à 10 secondes au-dessus de la LSN.
- Capacité à comprendre et à signer un document de consentement éclairé.
- Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure liée à l'étude
- Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer
- Capacité et volonté de suivre les directives du protocole clinique, y compris les visites au National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland pour le traitement et les visites de suivi.
- Étant donné que les effets de la chimiothérapie sur le fœtus humain en développement sont potentiellement nocifs, les patientes doivent être ménopausées un an après la ménopause, chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable pendant et après la dernière dose de médicaments à l'étude (contraceptifs oraux, méthodes de barrière , implant contraceptif approuvé, contraception injectable à long terme, dispositif intra-utérin ou ligature des trompes). Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable pendant leur participation à cette étude. L'utilisation de la contraception se poursuivra pendant au moins quatre mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Patients atteints d'un cancer potentiellement curable par excision chirurgicale seule ou patients n'ayant pas reçu de traitement pouvant être considéré comme standard et potentiellement curable.
- Preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée ou de toute affection concomitante, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une hypertension instable, un trouble convulsif ou une maladie psychiatrique qui, de l'avis des enquêteurs, rend indésirable la participation du patient essai ou qui compromettrait le respect du protocole.
- Métastases cérébrales non traitées (ou traitement local des métastases cérébrales au cours des 6 derniers mois) en raison du mauvais pronostic de ces patients et de la difficulté à déterminer la cause des toxicités neurologiques.
- Au cours de l'inscription en phase II : traitement antérieur par le vandétanib.
- Les femmes qui sont actuellement enceintes ou qui allaitent, en raison des effets indésirables possibles sur le développement du fœtus et des nourrissons.
La présence d'une deuxième tumeur maligne au cours des 2 dernières années, autre que le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus, car cela compliquera l'objectif principal de l'étude. Les survivants du cancer qui n'ont plus de maladie depuis au moins deux ans peuvent être inscrits à cette étude.
- Il existe une autre exception à l'exclusion des tumeurs malignes secondaires : les patients atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2) atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde et d'un phéochromocytome peuvent être recrutés à la discrétion du chercheur principal.
- Patients présentant des signes de diathèse hémorragique qui ne peuvent pas être corrigés par un traitement standard ou un facteur de remplacement.
- Toute toxicité non résolue supérieure au grade CTCAE 1 (à l'exception de l'alopécie) d'un traitement anticancéreux antérieur. Les patients atteints de neuropathie de grade 1 seront évalués au cas par cas pour l'entrée dans l'étude. Les conditions de base seront prises en considération.
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou incision chirurgicale incomplètement cicatrisée avant le début du traitement à l'étude.
- Événement cardiovasculaire cliniquement significatif (par ex. infarctus du myocarde, syndrome de la veine cave supérieure (SVC), classification des maladies cardiaques de la New York Heart Association (NYHA) supérieure ou égale à 2 dans les 3 mois précédant l'entrée ; ou la présence d'une maladie cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque d'arythmie ventriculaire.
- Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales PVC, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire ou fibrillation auriculaire non contrôlée) symptomatique ou nécessitant un traitement (grade CTCAE 3) ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. La fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments n'est pas exclue.
- Antécédents (au cours des 6 derniers mois) ou présence d'accident vasculaire cérébral/cérébrovasculaire.
- Prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) avec d'autres médicaments. Si le médicament peut être arrêté et un autre médicament commencé qui ne provoque pas d'allongement de l'intervalle QTc, le patient serait éligible. Si aucun autre médicament n'est disponible et que le médicament ne peut être interrompu pour des raisons médicales, le patient ne serait pas éligible.
- Onde Q longue congénitale, syndrome de l'onde T (QT) ou parent au 1er degré avec mort subite inexpliquée de moins de 40 ans.
- Présence d'un bloc de branche gauche (LBBB).
- QTc avec correction de Bazett non mesurable, ou supérieur ou égal à 480 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage. (Remarque : si un patient a un intervalle QTc supérieur ou égal à 480 msec sur l'ECG de dépistage, l'ECG de dépistage peut être répété deux fois (à au moins 24 heures d'intervalle). Le QTc moyen des trois ECG de dépistage doit être inférieur à 480 msec pour que le patient soit éligible à l'étude). Les patients recevant un médicament présentant un risque d'allongement de l'intervalle QTc sont exclus si l'intervalle QTc est supérieur ou égal à 460 msec.
- Médicaments concomitants pouvant causer un allongement de l'intervalle QTc ou induire des torsades de pointes : les médicaments du groupe 1 ne seront pas autorisés. Les médicaments du groupe deux seront autorisés.
- Hypertension non contrôlée par un traitement médical (pression artérielle systolique supérieure à 160 mm Hg ou pression artérielle diastolique supérieure à 100 mm Hg)
- Diarrhée actuellement active (non contrôlée) supérieure ou égale au grade CTCAE 2 pouvant affecter la capacité du patient à absorber le vandétanib ou à tolérer la diarrhée. Les médicaments antidiarrhéiques sont autorisés chez les patients souffrant de diarrhée chronique.
- Médicaments concomitants qui sont de puissants inducteurs (rifampicine, rifabutine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) de la fonction du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines ou incision chirurgicale incomplètement cicatrisée avant de commencer les médicaments à l'étude. Les biopsies, les placements de port et les travaux dentaires sont des exemples de chirurgie acceptable (non majeure) dans le délai de 4 semaines.
- Incapacité à prendre des médicaments par voie orale pour quelque raison que ce soit.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase 1 - vandétanib et bortézomib
Les patients seront traités avec du vandétanib et du bortézomib pour trouver la dose maximale tolérée
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Cette étude est conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérance et l'activité du vandétanib et du bortézomib par voie orale tous les jours 1, 4, 8 et 11 tous les 28 jours chez l'adulte
Autres noms:
Cette étude est conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérance et l'activité du vandétanib et du bortézomib par voie orale tous les jours 1, 4, 8 et 11 tous les 28 jours chez l'adulte
Autres noms:
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Comparateur actif: Phase 2 B - vandétanib seul
Les patients seront traités avec du vandétanib seul.
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Cette étude est conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérance et l'activité du vandétanib et du bortézomib par voie orale tous les jours 1, 4, 8 et 11 tous les 28 jours chez l'adulte
Autres noms:
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Comparateur actif: Phase 2 A - vandetanib et bortezomib au MTD
Les patients seront traités par le vandétanib et le bortézomib à la dose maximale tolérée (DMT) de l'étude de phase I
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Cette étude est conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérance et l'activité du vandétanib et du bortézomib par voie orale tous les jours 1, 4, 8 et 11 tous les 28 jours chez l'adulte
Autres noms:
Cette étude est conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérance et l'activité du vandétanib et du bortézomib par voie orale tous les jours 1, 4, 8 et 11 tous les 28 jours chez l'adulte
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase I : Dose maximale tolérée (MTD) de vandétanib oral quotidien
Délai: 80 jours
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Une dose maximale tolérée pour le vandétanib sera déterminée si une toxicité limitant la dose est observée chez 2 patients ou plus à l'un des niveaux de dose évalués.
La MTD sera le niveau de dose précédant immédiatement le niveau de dose auquel le DLT (par ex.
défini comme un nombre de neutrophiles inférieur à 1000/µL (grade 3) sur 2 mesures consécutives prises au moins 72 heures OU un seul nombre de neutrophiles inférieur à 500/µL s'est produit.
Numération plaquettaire inférieure à 50 000 µL (grade 3) sur 2 mesures consécutives effectuées à au moins 72 heures d'intervalle OU une seule numération plaquettaire inférieure à 25 000/µL.
Une transfusion de plaquettes administrée lorsque le nombre de plaquettes est inférieur à 50 000/µL est une thrombocytopénie limitant la dose, à moins que la transfusion ne soit administrée pour une couverture périopératoire.
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80 jours
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Phase I : Dose maximale tolérée (MTD) de bortézomib oral quotidien
Délai: 80 jours
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Une dose maximale tolérée pour le bortézomib sera déterminée si une toxicité limitant la dose est observée chez 2 patients ou plus à l'un des niveaux de dose évalués.
La MTD sera le niveau de dose précédant immédiatement le niveau de dose auquel le DLT (par ex.
défini comme un nombre de neutrophiles inférieur à 1000/µL (grade 3) sur 2 mesures consécutives prises au moins 72 heures OU un seul nombre de neutrophiles inférieur à 500/µL s'est produit.
Numération plaquettaire inférieure à 50 000 µL (grade 3) sur 2 mesures consécutives effectuées à au moins 72 heures d'intervalle OU une seule numération plaquettaire inférieure à 25 000/µL.
Une transfusion de plaquettes administrée lorsque le nombre de plaquettes est inférieur à 50 000/µL est une thrombocytopénie limitant la dose, à moins que la transfusion ne soit administrée pour une couverture périopératoire.
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80 jours
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Phase 2 : Réponse tumorale chez les adultes avec un diagnostic de cancer médullaire de la thyroïde (MTC) traités par le vandétanib et le bortézomib par voie orale quotidienne
Délai: 4 mois
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La réponse est évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).
La réponse complète est la disparition de toutes les lésions cibles.
La réponse partielle est une diminution d'au moins 30 % de la somme du diamètre le plus long (LD) des lésions cibles, en prenant comme référence la somme LD de base.
La progression de la maladie est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des DL des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des DL enregistrée depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
Une maladie stable n'est ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour PD, en prenant comme référence la plus petite somme LD depuis le début du traitement.
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4 mois
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Phase 2 : Survie sans progression chez les adultes avec un diagnostic de cancer médullaire de la thyroïde (MTC) traités avec du vandétanib et du bortézomib par voie orale quotidienne
Délai: 4 mois
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La survie sans progression est définie comme la durée entre le début du traitement et le moment de la progression.
La progression est évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) et est définie comme l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions ou la progression sans équivoque de lésions non cibles existantes.
Bien qu'une progression claire des lésions "non cibles" uniquement soit exceptionnelle, l'avis du médecin traitant doit prévaloir dans de telles circonstances, et l'état de progression doit être confirmé ultérieurement par le comité d'examen (ou l'investigateur principal).
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4 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse (réponse complète (RC) + réponse partielle (RP) des adultes avec un diagnostic de CMT traités avec l'un des deux régimes : (1) vandétanib et bortézomib par voie orale quotidiens ou (2) vandétanib par voie orale quotidien
Délai: 2-3 ans
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La comparaison de la réponse entre les cohortes 1, 2A et 2B devait être déterminée par des examens de tomodensitométrie à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).
La réponse complète est la disparition de toutes les lésions cibles.
La réponse partielle est une diminution d'au moins 30 % de la somme du diamètre le plus long (LD) des lésions cibles, en prenant comme référence la somme LD de base.
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2-3 ans
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Survie sans progression (PFS)
Délai: 2-3 ans
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La survie sans progression est définie comme la durée entre le début du traitement et le moment de la progression.
La comparaison de la SSP entre les cohortes 1, 2A et 2B devait être évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).
La progression de la maladie est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des DL des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme des DL enregistrée depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
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2-3 ans
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date de fin de l'étude, environ 7 ans et 9 jours
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Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) v4.0.
Pour la liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
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Date de signature du consentement au traitement à la date de fin de l'étude, environ 7 ans et 9 jours
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Nombre de participants avec réponse au biomarqueur tumoral de la calcitonine (CTN)
Délai: 4 semaines
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La calcitonine a été mesurée par les critères de réponse des biomarqueurs.
La réponse complète (RC) est la normalisation (≤ limite supérieure de la normale) du niveau de CTN après le traitement, confirmée par un niveau de CTN répété à au moins 4 semaines d'intervalle.
La réponse partielle (RP) est une diminution ≥ 50 % du niveau de CTN par rapport au niveau de référence, confirmée par un niveau de CTN répété à au moins 4 semaines d'intervalle.
La maladie progressive est une augmentation ≥ 50 % du CTN par rapport au niveau de référence, confirmée par un niveau de CTN répété à au moins 4 semaines d'intervalle.
Une maladie stable correspond à une augmentation ou une diminution < 50 % du niveau de CTN par rapport au niveau de référence.
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4 semaines
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Nombre de participants ayant une réponse à l'antigène carcinoembryonnaire (CEA) du biomarqueur tumoral
Délai: 4 semaines
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L'antigène carcinoembryonnaire (CEA) a été mesuré par les critères de réponse des biomarqueurs.
La réponse complète (RC) est la normalisation (≤ limite supérieure de la normale) du taux d'ACE après le traitement, confirmée par un nouveau taux d'ACE à au moins 4 semaines d'intervalle.
La réponse partielle (RP) est une diminution ≥ 50 % du niveau d'ACE par rapport au niveau initial, confirmée par un niveau d'ACE répété à au moins 4 semaines d'intervalle.
La maladie progressive est une augmentation ≥ 50 % de l'ACE par rapport au niveau de référence, confirmée par un niveau d'ACE répété à au moins 4 semaines d'intervalle.
La maladie stable correspond à une augmentation ou une diminution < 50 % du niveau d'ACE par rapport au niveau de référence.
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4 semaines
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Pourcentage de participants avec un changement dans la fréquence de la diarrhée liée à la tumeur par rapport à la ligne de base
Délai: Au départ et pendant une période d'au moins 4 semaines après l'administration du médicament à l'étude
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La réponse complète correspond à une moyenne de 0 à 2 selles formées par jour pendant une période d'au moins 4 semaines.
la réponse partielle est une diminution ≥ 50 % de la fréquence moyenne des selles par rapport à la valeur initiale et un changement de la consistance des selles de liquides à molles (partiellement formées) pendant une période d'au moins 4 semaines.
Aucune réponse signifie que les critères de RC ou de RP ne sont pas remplis.
Seuls les patients dont la fréquence des selles est ≥ 5/jour et dont la consistance des selles est aqueuse seront évaluables pour la réponse clinique.
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Au départ et pendant une période d'au moins 4 semaines après l'administration du médicament à l'étude
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Pourcentage de participants avec un changement de cohérence dans la diarrhée liée à la tumeur par rapport à la ligne de base
Délai: Au départ et pendant une période d'au moins 4 semaines après l'administration du médicament à l'étude
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La consistance de base des selles (formées, molles ou partiellement formées, aqueuses) sera la consistance la plus fréquemment observée au cours d'une période de 7 jours immédiatement avant le début du vandétanib.
La réponse complète (RC) est une moyenne de 0 à 2 selles formées par jour pendant une période d'au moins 4 semaines.
La réponse partielle (RP) est une diminution ≥ 50 % de la fréquence moyenne des selles par rapport à la valeur initiale et un changement de la consistance des selles de liquides à molles (partiellement formées) pendant une période d'au moins 4 semaines.
Aucune réponse signifie que les critères de RC ou de RP ne sont pas remplis.
Seuls les patients dont la fréquence des selles est ≥ 5/jour et dont la consistance des selles est aqueuse seront évaluables pour la réponse clinique.
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Au départ et pendant une période d'au moins 4 semaines après l'administration du médicament à l'étude
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Concentration plasmatique maximale de bortézomib normalisée à la dose (Cmax/J)
Délai: Cycle 1 jour 1, et cycle 3 jour 1 (une moyenne de 61 jours); et Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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Moyenne géométrique des paramètres pharmacocinétiques (PK) du bortézomib avant (cycle 1 jour 1) et pendant l'état d'équilibre du vandétanib (cycle 3 jour 1 ; les expositions sont normalisées en fonction de la dose).
Les concentrations plasmatiques de bortézomib ont été mesurées à l'aide d'un test LC-MS/MS validé avec une limite inférieure de quantification (LLOQ) de 1 ng/mL.
Seules les concentrations mesurées supérieures à la LIQ ont été utilisées dans le calcul des paramètres PK.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) a été enregistrée en tant que valeurs observées.
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Cycle 1 jour 1, et cycle 3 jour 1 (une moyenne de 61 jours); et Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique de bortézomib en fonction du temps, du temps zéro à l'infini/dose (ASCinf/J)
Délai: Cycle 1 jour 1, et cycle 3 jour 1 (une moyenne de 61 jours); et Pré-dose et 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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L'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) extrapolée à l'infini (AUCinf) a été calculée à l'aide de la méthode trapézoïdale linéaire up-log down via l'extrapolation de l'AUC(LAST) (AUC au dernier point de temps quantifiable) en divisant C(LAST) (la dernière concentration de médicament mesurable, généralement 24 heures après l'administration) par la constante de vitesse de la phase terminale, lambda z.
Cette constante a été déterminée à partir de la pente de la phase terminale de la courbe concentration-temps en utilisant les moindres carrés pondérés comme procédure d'estimation.
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Cycle 1 jour 1, et cycle 3 jour 1 (une moyenne de 61 jours); et Pré-dose et 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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Demi-vie terminale (T1/2) du bortézomib
Délai: Cycle 1 jour 1, et cycle 3 jour 1 (une moyenne de 61 jours); et Pré-dose et 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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Le temps qu'il faut pour que la concentration mesurée du médicament diminue de moitié.
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Cycle 1 jour 1, et cycle 3 jour 1 (une moyenne de 61 jours); et Pré-dose et 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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Clairance systémique totale (CL) du bortézomib
Délai: Cycle 1 jour 1, et cycle 3 jour 1 (une moyenne de 61 jours); et Pré-dose et 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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Clairance systémique totale = dose/aire sous la courbe extrapolée à l'infini (ASCinf.).
Cette mesure représente la vitesse à laquelle le plasma est systématiquement débarrassé du médicament.
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Cycle 1 jour 1, et cycle 3 jour 1 (une moyenne de 61 jours); et Pré-dose et 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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Volume de distribution du bortézomib (Vss)
Délai: Cycle 1 jour 1, et cycle 3 jour 1 (une moyenne de 61 jours); et Pré-dose et 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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Vss représente le volume dans lequel le médicament se distribue une fois administré au patient à l'état d'équilibre.
Ce paramètre de volume fournit une mesure de la destination du médicament dans le corps, en fonction du volume de liquide.
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Cycle 1 jour 1, et cycle 3 jour 1 (une moyenne de 61 jours); et Pré-dose et 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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Comparaison de l'exposition au vandétanib à l'état d'équilibre avec les valeurs pertinentes de la littérature
Délai: Cycle 3 jour 1 (une moyenne de 60 jours); et Pré-dose et 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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Étant donné que l'exposition au vandétanib PK n'a été mesurée que pendant une seule fenêtre de 8 heures pendant l'administration quotidienne, la seule comparaison pour évaluer l'effet du bortézomib consiste à comparer ces valeurs à la littérature publiée. »
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Cycle 3 jour 1 (une moyenne de 60 jours); et Pré-dose et 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après la dose
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA. 2006 May 10;295(18):2164-7. doi: 10.1001/jama.295.18.2164.
- Truong T, Rougier Y, Dubourdieu D, Guihenneuc-Jouyaux C, Orsi L, Hemon D, Guenel P. Time trends and geographic variations for thyroid cancer in New Caledonia, a very high incidence area (1985-1999). Eur J Cancer Prev. 2007 Feb;16(1):62-70. doi: 10.1097/01.cej.0000236244.32995.e1.
- Burgess JR, Tucker P. Incidence trends for papillary thyroid carcinoma and their correlation with thyroid surgery and thyroid fine-needle aspirate cytology. Thyroid. 2006 Jan;16(1):47-53. doi: 10.1089/thy.2006.16.47.
- Del Rivero J, Edgerly M, Ward J, Madan RA, Balasubramaniam S, Fojo T, Gramza AW. Phase I/II Trial of Vandetanib and Bortezomib in Adults with Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Cancer. Oncologist. 2019 Jan;24(1):16-e14. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0452. Epub 2018 Oct 8.
Liens utiles
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