Et målrettet fase I/II-forsøg med ZD6474 (Vandetanib; ZACTIMA) plus proteasomhæmmeren, Bortezomib (Velcade), hos voksne med solide tumorer med fokus på arvelig eller sporadisk, lokalt avanceret eller metastatisk medullær skjoldbruskkirtelkræft (MTC)

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Patologisk bekræftelse af kræft af Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI)

2. Fase I: Diagnose af recidiverende, metastatisk eller primær, ikke-operabel solid tumor, som ikke har helbredende standardbehandling.

   Fase II: Diagnose af recidiverende, metastatisk eller primær uoperabel medullær thyreoideacancer (MTC).

3. Målbar sygdom ved præsentation: Enten ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) eller ved måling af serummarkører (calcitonin, carcinoembryonalt antigen (CEA), prostataspecifikt antigen (PSA) eller cancerantigen 125 eller kulhydratantigen 125 (CA-125) i den dosisfindende del af undersøgelsen; med sygdom, der kan måles med RECIST, som kun kræves i fase II-kohorten.
4. En forventet levetid på mindst 3 måneder og Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 1.
5. Alder større end eller lig med 18 år
6. Sidste dosis kemoterapi eller eksperimentel terapi mere end 4 uger (6 uger i tilfælde af nitrosourea) før indskrivningsdatoen; medmindre den sidste behandling bestod af et oralt middel, hvis gennemsnitlige halveringstid vides at være mindre end 48 timer, i hvilket tilfælde der kun skal være gået 2 uger. Uanset terapien skal enhver toksicitet, der er større end Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) grad 1 fra tidligere anti-cancer-terapi, være blevet løst.
7. Sidste strålebehandling 4 uger før påbegyndelse af behandling med denne protokol med undtagelse af palliativ strålebehandling, og der skal være steder med målbar sygdom, som ikke har modtaget stråling.

8. Organ- og marvfunktion som defineret:

   • total bilirubin mindre end 1,5 gange den øvre grænse for referenceområde (ULRR), medmindre patienten opfylder kriterierne for Gilberts syndrom
   • alanin aminotransferase (ALT), aspartat aminotransferase (AST) og alkalisk phosphatase (ALP) alle tre mindre end 2,5 gange den øvre grænse for referenceområdet (ULRR), eller mindre end 5 gange ULRR, hvis investigator vurderer at være relateret til levermetastaser
   • serumkreatinin mindre end 1,5 gange ULRR eller kreatininclearance større end eller lig med 30 ml/minut (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel eller målt i en tidsbestemt urinopsamling)
   • serumcalcium under den øvre grænse for CTCAE grad 1 (11,5 mg/dL eller 2,9 mmol/L). I tilfælde, hvor serumcalcium er under normalområdet, beregnes calcium justeret for albumin og erstatter den målte værdi.
   • serumkalium større end den nedre normalgrænse (LLN) og mindre end 5,5 mmol/L.
   • serummagnesium større end LLN og mindre end 3,0 mg/dL eller 1,23 mmol/L.
   • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1000/mm(3)
   • blodpladetal større end eller lig med 100.000/mm(3)
   • Protrombintid (PT) mindre end eller lig med 4 sekunder over ULN og partiel tromboplastintid (PTT) mindre end eller lig med 10 sekunder over ULN.
9. Evne til at forstå og underskrive et informeret samtykkedokument.
10. Udlevering af informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer
11. Negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder
12. Evne og vilje til at følge retningslinjerne i den kliniske protokol, herunder besøg på National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland for behandling og opfølgningsbesøg.
13. Fordi virkningerne af kemoterapi på det udviklende menneskelige foster er potentielt skadelige, skal kvindelige patienter være et år post-menopausale, kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode under og fortsat efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (orale præventionsmidler, barrieremetoder). , godkendt præventionsimplantat, langtidsinjicerbar prævention, intrauterin enhed eller tubal ligering). Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode under deres deltagelse i denne undersøgelse. Brug af prævention vil fortsætte i mindst fire måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Patienter med cancer, der potentielt kan helbredes ved kirurgisk excision alene, eller patienter, der ikke har modtaget behandling, der kan betragtes som standard og potentielt helbredelig.
2. Bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom eller enhver samtidig tilstand, herunder, men ikke begrænset til symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ustabil hypertension, anfaldslidelse eller psykiatrisk sygdom, som efter Investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i retssag eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare.
3. Ubehandlede hjernemetastaser (eller lokal behandling af hjernemetastaser inden for de sidste 6 måneder) på grund af disse patienters dårlige prognose og vanskeligheder med at fastslå årsagen til neurologiske toksiciteter.
4. Under fase II indskrivning: Tidligere behandling med vandetanib.
5. Kvinder, der i øjeblikket er gravide eller ammer, på grund af de mulige negative virkninger på det udviklende foster og spædbørn.

6. Tilstedeværelsen af ​​en anden malignitet inden for de sidste 2 år, bortset fra planocellulært karcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, fordi det vil komplicere det primære formål med undersøgelsen. Kræftoverlevere, der har været fri for sygdom i mindst to år, kan tilmeldes denne undersøgelse.

   - Der er en anden undtagelse fra udelukkelsen af ​​sekundære maligniteter: patienter med multipel endokrin neoplasi type 2 (MEN2) med samtidig medullær thyreoideacancer og fæokromocytom kan indskrives efter den primære investigator.

7. Patienter med tegn på en blødende diatese, som ikke kan korrigeres med standardbehandling eller faktorudskiftning.
8. Enhver uafklaret toksicitet større end CTCAE grad 1 (undtagen alopeci) fra tidligere kræftbehandling. Patienter med grad 1 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag for optagelse i undersøgelsen. Basisbetingelser vil blive taget i betragtning.
9. Større operation inden for 4 uger eller ufuldstændigt helet kirurgisk snit før start af studieterapi.
10. Klinisk signifikant kardiovaskulær hændelse (f. myokardieinfarkt, superior vena cava syndrom (SVC), New York Heart Association (NYHA) klassificering af hjertesygdomme større end eller lig med 2 inden for 3 måneder før indrejse; eller tilstedeværelse af hjertesygdom, der efter investigators opfattelse øger risikoen for ventrikulær arytmi.
11. Arytmi i anamnese (multifokale præmature ventrikulære kontraktioner PVC'er, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi eller ukontrolleret atrieflimren), som er symptomatisk eller kræver behandling (CTCAE grad 3) eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Atrieflimren kontrolleret på medicin er ikke udelukket.
12. Anamnese (inden for de sidste 6 måneder) eller tilstedeværelse af slagtilfælde/cerebrovaskulær ulykke.
13. Korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse med anden medicin. Hvis medicinen kan seponeres, og en alternativ medicin påbegyndes, som ikke forårsager QTc-forlængelse, ville patienten være berettiget. Hvis ingen alternativ medicin er tilgængelig, og medicinen ikke kan seponeres af medicinske årsager, vil patienten ikke være berettiget.
14. Medfødt lang Q-bølge, T-bølge (QT) syndrom eller 1. grads slægtning med uforklarlig pludselig død under 40 år.
15. Tilstedeværelse af venstre grenblok (LBBB).
16. QTc med Bazetts korrektion, der ikke er målbar, eller større end eller lig med 480 msek på screening elektrokardiogram (EKG). (Bemærk: Hvis en patient har et QTc-interval, der er større end eller lig med 480 msek på screenings-EKG, kan screen-EKG'et gentages to gange (mindst 24 timers mellemrum). Den gennemsnitlige QTc fra de tre screenings-EKG'er skal være mindre end 480 msek, for at patienten er kvalificeret til undersøgelsen). Patienter, der får et lægemiddel, der har en risiko for QTc-forlængelse, udelukkes, hvis QTc er større end eller lig med 460 msek.
17. Samtidig medicinering, der kan forårsage QTc-forlængelse eller inducere Torsades de Pointes: Disse medikamenter i gruppe 1 vil ikke være tilladt. Disse medikamenter i gruppe to vil være tilladt.
18. Hypertension ikke kontrolleret af medicinsk terapi (systolisk blodtryk større end 160 mm Hg eller diastolisk blodtryk større end 100 mm Hg)
19. Aktuelt aktiv (ukontrolleret) diarré større end eller lig med CTCAE grad 2, der kan påvirke patientens evne til at absorbere vandetanib eller tolerere diarré. Antidiarré medicin er tilladt hos patienter med kronisk diarré.
20. Samtidig medicin, der er potente inducere (rifampicin, rifabutin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og perikon) af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) funktion.
21. Større operation inden for 4 uger, eller ufuldstændigt helet kirurgisk snit før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin. Biopsier, havneplaceringer og tandarbejde er eksempler på acceptabel (ikke-større) operation inden for 4 ugers tidsramme.
22. Manglende evne til at tage oral medicin uanset årsag.