Um estudo direcionado de fase I/II de ZD6474 (Vandetanib; ZACTIMA) mais o inibidor de proteassoma, Bortezomib (Velcade), em adultos com tumores sólidos com foco em câncer medular hereditário ou esporádico, localmente avançado ou metastático de tireoide (CMT)

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Confirmação patológica de câncer pelo Laboratório de Patologia, National Cancer Institute (NCI)

2. Fase I: Diagnóstico de tumor sólido recorrente, metastático ou primário irressecável que não possui tratamento padrão curativo.

   Fase II: Diagnóstico de câncer medular de tireoide (CMT) recorrente, metastático ou primário irressecável.

3. Doença mensurável na apresentação: Por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) ou por medição de marcadores séricos (calcitonina, antígeno carcinoembrionário (CEA), antígeno específico da próstata (PSA) ou antígeno de câncer 125 ou antígeno de carboidrato 125 (CA-125) na parte de determinação da dose do estudo; com doença mensurável por RECIST necessária apenas na coorte de fase II.
4. Uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses e status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 1.
5. Idade maior ou igual a 18 anos
6. Última dose de quimioterapia ou terapia experimental mais de 4 semanas (6 semanas no caso de nitrosouréia) antes da data de inscrição; a menos que a última terapia consista em um agente oral cuja meia-vida média seja inferior a 48 horas, caso em que apenas 2 semanas precisam ter decorrido. Independentemente da terapia, qualquer toxicidade superior ao grau 1 do Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) de terapia anticancerígena anterior deve ter sido resolvida.
7. Último tratamento de radioterapia 4 semanas antes do início do tratamento com este protocolo, com exceção da radioterapia paliativa e deve haver locais de doença mensurável que não receberam radiação.

8. Função de órgão e medula conforme definido:

   • bilirrubina total inferior a 1,5 vezes o limite superior do intervalo de referência (ULRR), a menos que o paciente preencha os critérios para a síndrome de Gilbert
   • alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) todos os três menos de 2,5 vezes o limite superior do intervalo de referência (ULRR), ou menos de 5 vezes o ULRR se considerado pelo investigador como relacionado a metástases hepáticas
   • creatinina sérica inferior a 1,5 vezes o ULRR ou depuração de creatinina maior ou igual a 30 mL/minuto (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou medida em uma coleta de urina cronometrada)
   • cálcio sérico abaixo do limite superior CTCAE grau 1 (11,5 mg/dL ou 2,9 mmol/L). Nos casos em que o cálcio sérico está abaixo da faixa normal, o cálcio ajustado para albumina é calculado e substituído pelo valor medido.
   • potássio sérico maior que o limite inferior do normal (LIN) e menor que 5,5 mmol/L.
   • magnésio sérico maior que o LIN e menor que 3,0 mg/dL ou 1,23 mmol/L.
   • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mm(3)
   • contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm(3)
   • Tempo de protrombina (PT) menor ou igual a 4 segundos acima do LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) menor ou igual a 10 segundos acima do LSN.
9. Capacidade de compreender e assinar um documento de consentimento informado.
10. Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo
11. Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar
12. Capacidade e vontade de seguir as diretrizes do protocolo clínico, incluindo visitas ao National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland, para tratamento e visitas de acompanhamento.
13. Como os efeitos da quimioterapia no feto humano em desenvolvimento são potencialmente prejudiciais, as pacientes do sexo feminino devem estar um ano após a menopausa, cirurgicamente estéreis ou usar um método aceitável de contracepção durante e continuado após a última dose dos medicamentos do estudo (contraceptivos orais, métodos de barreira , implante contraceptivo aprovado, contracepção injetável de longa duração, dispositivo intrauterino ou laqueadura). Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método aceitável de contracepção durante sua participação neste estudo. O uso de contraceptivos continuará por pelo menos quatro meses após a última dose da medicação do estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Pacientes com câncer potencialmente curável apenas por excisão cirúrgica ou pacientes que não receberam terapia que possa ser considerada padrão e potencialmente curável.
2. Evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada ou qualquer condição concomitante, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, hipertensão instável, distúrbio convulsivo ou doença psiquiátrica que, na opinião dos Investigadores, torna indesejável a participação do paciente no julgamento ou que comprometa o cumprimento do protocolo.
3. Metástases cerebrais não tratadas (ou tratamento local de metástases cerebrais nos últimos 6 meses) devido ao mau prognóstico desses pacientes e dificuldade em determinar a causa das toxicidades neurológicas.
4. Durante a inscrição na Fase II: Terapia prévia com vandetanibe.
5. Mulheres que estão atualmente grávidas ou amamentando, devido aos possíveis efeitos adversos sobre o desenvolvimento do feto e lactentes.

6. A presença de uma segunda malignidade nos últimos 2 anos, diferente do carcinoma de células escamosas da pele ou câncer cervical in situ, porque complicará o objetivo principal do estudo. Os sobreviventes de câncer que estiveram livres da doença por pelo menos dois anos podem ser incluídos neste estudo.

   - Há uma outra exceção à exclusão de malignidades secundárias: pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2) com câncer medular de tireoide e feocromocitoma podem ser inscritos a critério do investigador principal.

7. Pacientes com evidência de diátese hemorrágica que não pode ser corrigida com terapia padrão ou reposição de fator.
8. Qualquer toxicidade não resolvida maior que CTCAE grau 1 (exceto alopecia) de terapia anticancerígena anterior. Os pacientes com neuropatia de grau 1 serão avaliados caso a caso para entrada no estudo. As condições básicas serão levadas em consideração.
9. Grande cirurgia dentro de 4 semanas, ou incisão cirúrgica incompletamente cicatrizada antes de iniciar a terapia do estudo.
10. Evento cardiovascular clinicamente significativo (por exemplo, infarto do miocárdio, síndrome da veia cava superior (SVC), classificação de doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) maior ou igual a 2 dentro de 3 meses antes da entrada; ou presença de doença cardíaca que, na opinião do investigador, aumenta o risco de arritmia ventricular.
11. História de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais PVCs, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular ou fibrilação atrial descontrolada) que é sintomática ou requer tratamento (CTCAE grau 3) ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. A fibrilação atrial controlada com medicamentos não está excluída.
12. História (nos últimos 6 meses) ou presença de AVC/Acidente Vascular Cerebral.
13. Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) com outros medicamentos. Se a medicação puder ser descontinuada e for iniciada uma medicação alternativa que não provoque prolongamento do intervalo QTc, o paciente será elegível. Se nenhuma medicação alternativa estiver disponível e a medicação não puder ser descontinuada por razões médicas, o paciente não será elegível.
14. Onda Q longa congênita, síndrome da onda T (QT) ou parente de 1º grau com morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade.
15. Presença de bloqueio de ramo esquerdo (BRE).
16. QTc com correção de Bazett que não é mensurável, ou maior ou igual a 480 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem. (Observação: Se um paciente tiver um intervalo QTc maior ou igual a 480 ms no ECG de triagem, o ECG de triagem pode ser repetido duas vezes (pelo menos 24 horas de intervalo). O QTc médio dos três ECGs de triagem deve ser inferior a 480 ms para que o paciente seja elegível para o estudo). Os pacientes que estão recebendo um medicamento com risco de prolongamento do intervalo QTc são excluídos se o intervalo QTc for maior ou igual a 460 ms.
17. Medicação concomitante que pode causar prolongamento do intervalo QTc ou induzir Torsades de Pointes: Essas medicações do Grupo Um não serão permitidas. Os medicamentos do Grupo Dois serão permitidos.
18. Hipertensão não controlada por terapia médica (pressão arterial sistólica superior a 160 mm Hg ou pressão arterial diastólica superior a 100 mm Hg)
19. Diarreia atualmente ativa (não controlada) maior ou igual a CTCAE Grau 2 que pode afetar a capacidade do paciente de absorver o vandetanibe ou tolerar a diarreia. Medicamentos antidiarréicos são permitidos em pacientes com diarreia crônica.
20. Medicamentos concomitantes que são indutores potentes (rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João) da função do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
21. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas ou incisão cirúrgica incompletamente cicatrizada antes de iniciar os medicamentos do estudo. Biópsias, colocação de portas e trabalho odontológico são exemplos de cirurgia aceitável (não importante) dentro do período de 4 semanas.
22. Incapacidade de tomar medicamentos orais por qualquer motivo.