Ukierunkowane badanie I/II fazy ZD6474 (Vandetanib; ZACTIMA) plus inhibitor proteasomu, bortezomib (Velcade), u dorosłych z guzami litymi, ze szczególnym uwzględnieniem dziedzicznego lub sporadycznego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka rdzeniastego tarczycy (MTC)

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

1. Patologiczne potwierdzenie raka przez Laboratorium Patologii, National Cancer Institute (NCI)

2. Faza I: Diagnoza nawracającego, przerzutowego lub pierwotnego nieoperacyjnego guza litego, który nie podlega standardowemu leczeniu.

   Faza II: Rozpoznanie nawracającego, przerzutowego lub pierwotnego nieoperacyjnego raka rdzeniastego tarczycy (MTC).

3. Mierzalna choroba w chwili rozpoznania: albo za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), albo poprzez pomiar markerów w surowicy (kalcytonina, antygen rakowo-płodowy (CEA), antygen specyficzny dla prostaty (PSA) lub antygen nowotworowy 125 lub antygen węglowodanowy 125 (CA-125) w części badania dotyczącej ustalenia dawki; z chorobą mierzalną za pomocą RECIST wymaganą tylko w kohorcie fazy II.
4. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące i stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 1.
5. Wiek większy lub równy 18 lat
6. Ostatnia dawka chemioterapii lub terapii eksperymentalnej wcześniej niż 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika) przed datą rejestracji; chyba że ostatnia terapia obejmowała środek doustny, o którym wiadomo, że średni okres półtrwania wynosi mniej niż 48 godzin, w którym to przypadku muszą upłynąć tylko 2 tygodnie. Niezależnie od zastosowanej terapii, każda toksyczność większa niż stopień 1 według Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej musiała zostać usunięta.
7. Ostatnia radioterapia 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia według tego protokołu, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej i muszą istnieć miejsca mierzalnej choroby, które nie otrzymały promieniowania.

8. Czynność narządów i szpiku kostnego zgodnie z definicją:

   • bilirubina całkowita mniejsza niż 1,5-krotność górnej granicy zakresu referencyjnego (ULRR), chyba że pacjent spełnia kryteria zespołu Gilberta
   • aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) i fosfatazy alkalicznej (ALP) wszystkie trzy poniżej 2,5-krotności górnej granicy zakresu referencyjnego (ULRR) lub poniżej 5-krotności ULRR, jeśli badacz uzna, że ​​jest związany z przerzuty do wątroby
   • kreatynina w surowicy mniejsza niż 1,5-krotność ULRR lub klirens kreatyniny większy lub równy 30 ml/minutę (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub mierzony w czasie zbiórki moczu)
   • stężenie wapnia w surowicy poniżej górnej granicy stopnia 1. CTCAE (11,5 mg/dl lub 2,9 mmol/l). W przypadkach, gdy stężenie wapnia w surowicy jest poniżej normy, oblicza się wapń dostosowany do albumin i zastępuje zmierzoną wartość.
   • stężenie potasu w surowicy większe niż dolna granica normy (DGN) i mniejsze niż 5,5 mmol/l.
   • stężenie magnezu w surowicy większe niż DGN i mniejsze niż 3,0 mg/dl lub 1,23 mmol/l.
   • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1000/mm3
   • liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm3(3)
   • Czas protrombinowy (PT) mniejszy lub równy 4 sekundy powyżej GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mniejszy lub równy 10 sekund powyżej GGN.
9. Umiejętność zrozumienia i podpisania dokumentu świadomej zgody.
10. Zapewnienie świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem
11. Negatywny test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym
12. Zdolność i gotowość do przestrzegania wytycznych protokołu klinicznego, w tym wizyt w National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland w celu leczenia i wizyt kontrolnych.
13. Ponieważ wpływ chemioterapii na rozwijający się ludzki płód jest potencjalnie szkodliwy, pacjentki muszą być jeden rok po menopauzie, sterylne chirurgicznie lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji podczas i po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków (doustne środki antykoncepcyjne, metody barierowe). , zatwierdzony implant antykoncepcyjny, długotrwała antykoncepcja w formie iniekcji, wkładka wewnątrzmaciczna lub podwiązanie jajowodów). Pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie sterylni lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji podczas ich udziału w tym badaniu. Stosowanie antykoncepcji będzie kontynuowane przez co najmniej cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Pacjenci z rakiem potencjalnie uleczalnym przez samo wycięcie chirurgiczne lub pacjenci, którzy nie otrzymali leczenia, które można by uznać za standardowe i potencjalnie uleczalne.
2. Dowody na ciężką lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową lub jakikolwiek współistniejący stan, w tym między innymi objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, niestabilne nadciśnienie tętnicze, napad padaczkowy lub chorobę psychiczną, która w opinii badacza sprawia, że ​​udział pacjenta w badaniu jest niepożądany próby lub które mogłyby zagrozić zgodności z protokołem.
3. Nieleczone przerzuty do mózgu (lub miejscowe leczenie przerzutów do mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy) ze względu na złe rokowanie tych pacjentów i trudności w ustaleniu przyczyny toksyczności neurologicznej.
4. Podczas rekrutacji do fazy II: Wcześniejsza terapia wandetanibem.
5. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, ze względu na możliwy niekorzystny wpływ na rozwijający się płód i niemowlęta.

6. Obecność drugiego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat, innego niż rak płaskonabłonkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ, ponieważ komplikuje główny cel badania. Osoby, które przeżyły raka, które były wolne od choroby przez co najmniej dwa lata, mogą zostać włączone do tego badania.

   - Istnieje jeszcze jeden wyjątek od wykluczenia wtórnych nowotworów złośliwych: pacjenci z mnogą neoplazją wewnątrzwydzielniczą typu 2 (MEN2) ze współistniejącym rakiem rdzeniastym tarczycy i guzem chromochłonnym mogą zostać włączeni do badania według uznania głównego badacza.

7. Pacjenci ze skazą krwotoczną, której nie można skorygować standardową terapią lub substytucją czynnika.
8. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność większa niż stopień 1 wg CTCAE (z wyjątkiem łysienia) wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej. Pacjenci z neuropatią stopnia 1 będą oceniani indywidualnie w celu włączenia do badania. Warunki bazowe zostaną wzięte pod uwagę.
9. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni lub niecałkowicie zagojone nacięcie chirurgiczne przed rozpoczęciem badanej terapii.
10. Klinicznie istotne zdarzenie sercowo-naczyniowe (np. zawał mięśnia sercowego, zespół żyły głównej górnej (SVC), klasyfikacja choroby serca według New York Heart Association (NYHA) większa lub równa 2 w ciągu 3 miesięcy przed wjazdem; lub obecność choroby serca, która w opinii Badacza zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu.
11. Arytmia w wywiadzie (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe PVC, bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy lub niekontrolowane migotanie przedsionków), która jest objawowa lub wymaga leczenia (stopnia 3. wg CTCAE) lub bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy. Migotanie przedsionków kontrolowane lekami nie jest wykluczone.
12. Historia (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) lub przebyty udar/incydent naczyniowo-mózgowy.
13. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) z innymi lekami. Jeśli można przerwać podawanie leku i rozpocząć leczenie alternatywne, które nie powoduje wydłużenia odstępu QTc, pacjent kwalifikuje się. Jeśli nie jest dostępny żaden alternatywny lek, a lek nie może zostać odstawiony z powodów medycznych, pacjent nie kwalifikuje się.
14. Wrodzony długi załamek Q, zespół załamka T (QT) lub krewny pierwszego stopnia z niewyjaśnioną nagłą śmiercią w wieku poniżej 40 lat.
15. Obecność bloku lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB).
16. QTc z poprawką Bazetta, które nie jest mierzalne lub większe lub równe 480 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG). (Uwaga: jeśli odstęp QTc u pacjenta w badaniu przesiewowym EKG jest większy lub równy 480 ms, badanie przesiewowe EKG można powtórzyć dwukrotnie (w odstępie co najmniej 24 godzin). Średni QTc z trzech przesiewowych EKG musi być mniejszy niż 480 ms, aby pacjent mógł zostać zakwalifikowany do badania). Pacjenci otrzymujący lek, który niesie ze sobą ryzyko wydłużenia odstępu QTc, są wykluczeni, jeśli odstęp QTc jest większy lub równy 460 ms.
17. Równoczesne leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wywoływać Torsades de Pointes: Te leki z grupy pierwszej nie będą dozwolone. Te leki z grupy drugiej będą dozwolone.
18. Nadciśnienie niekontrolowane farmakologicznie (skurczowe ciśnienie krwi powyżej 160 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 100 mm Hg)
19. Obecnie czynna (niekontrolowana) biegunka stopnia co najmniej 2. wg CTCAE, która może wpływać na zdolność pacjenta do wchłaniania wandetanibu lub tolerowania biegunki. Leki przeciwbiegunkowe są dozwolone u pacjentów z przewlekłą biegunką.
20. Jednoczesne stosowanie leków, które są silnymi induktorami (ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) funkcji cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
21. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni lub niecałkowicie zagojone nacięcie chirurgiczne przed rozpoczęciem podawania badanych leków. Biopsje, umieszczanie portów i prace dentystyczne to przykłady akceptowalnych (nie większych) operacji w ciągu 4 tygodni.
22. Niezdolność do przyjmowania leków doustnych z jakiegokolwiek powodu.