En riktad fas I/II-studie av ZD6474 (Vandetanib; ZACTIMA) plus proteasomhämmaren, Bortezomib (Velcade), hos vuxna med solida tumörer med fokus på ärftlig eller sporadisk, lokalt avancerad eller metastaserad medullär sköldkörtelcancer (MTC)

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Patologisk bekräftelse av cancer av Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI)

2. Fas I: Diagnos av återkommande, metastaserande eller primär ooperbar solid tumör som inte har botande standardbehandling.

   Fas II: Diagnos av återkommande, metastaserande eller primär ooperbar medullär sköldkörtelcancer (MTC).

3. Mätbar sjukdom vid presentation: Antingen genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) eller genom mätning av serummarkörer (kalcitonin, karcinoembryonalt antigen (CEA), prostataspecifikt antigen (PSA) eller cancerantigen 125 eller kolhydratantigen 125 (CA-125) i den dosfinnande delen av studien; med sjukdom som kan mätas med RECIST krävs endast i fas II-kohorten.
4. En förväntad livslängd på minst 3 månader och resultatstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 1.
5. Ålder högre än eller lika med 18 år
6. Sista dosen av kemoterapi eller experimentell behandling mer än 4 veckor (6 veckor för nitrosourea) före inskrivningsdatum; såvida inte den sista behandlingen bestod av ett oralt medel vars genomsnittliga halveringstid är känd för att vara mindre än 48 timmar, i vilket fall endast 2 veckor behöver ha förflutit. Oavsett terapi måste all toxicitet som är större än Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) grad 1 från tidigare anticancerterapi ha lösts.
7. Sista strålbehandlingsbehandling 4 veckor före behandlingsstart med detta protokoll med undantag för palliativ strålbehandling och det måste finnas platser för mätbar sjukdom som inte fått strålning.

8. Organ- och märgfunktion enligt definition:

   • totalt bilirubin mindre än 1,5 gånger den övre referensgränsen (ULRR), om inte patienten uppfyller kriterierna för Gilberts syndrom
   • alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) alla tre mindre än 2,5 gånger den övre gränsen för referensintervallet (ULRR), eller mindre än 5 gånger ULRR om utredaren bedömer att det är relaterat till levermetastaser
   • serumkreatinin mindre än 1,5 gånger ULRR eller kreatininclearance större än eller lika med 30 ml/minut (beräknat med Cockcroft-Gaults formel eller mätt i en tidsinställd urinsamling)
   • serumkalcium under den övre gränsen för CTCAE grad 1 (11,5 mg/dL eller 2,9 mmol/L). I de fall serumkalcium är under det normala intervallet, beräknas kalcium justerat för albumin och ersätter det uppmätta värdet.
   • serumkalium högre än den nedre normalgränsen (LLN) och mindre än 5,5 mmol/L.
   • serummagnesium högre än LLN och mindre än 3,0 mg/dL eller 1,23 mmol/L.
   • absolut antal neutrofiler större än eller lika med 1000/mm(3)
   • trombocytantal större än eller lika med 100 000/mm(3)
   • Protrombintid (PT) mindre än eller lika med 4 sekunder över ULN och partiell tromboplastintid (PTT) mindre än eller lika med 10 sekunder över ULN.
9. Förmåga att förstå och underteckna ett informerat samtycke.
10. Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studierelaterade procedurer
11. Negativt graviditetstest för fertila kvinnor
12. Förmåga och vilja att följa riktlinjerna i det kliniska protokollet inklusive besök på National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland för behandling och uppföljningsbesök.
13. Eftersom effekterna av kemoterapi på det växande mänskliga fostret är potentiellt skadliga, måste kvinnliga patienter vara ett år efter klimakteriet, kirurgiskt sterila eller använda en acceptabel preventivmetod under och fortsätta efter den sista dosen av studiemediciner (orala preventivmedel, barriärmetoder). , godkänt preventivmedelsimplantat, långtidsinjicerbar preventivmedel, intrauterin enhet eller tubal ligering). Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller använda en acceptabel preventivmetod under deras deltagande i denna studie. Användning av preventivmedel kommer att fortsätta i minst fyra månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Patienter med cancer som potentiellt kan botas genom enbart kirurgisk excision eller patienter som inte har fått behandling som kan anses vara standard och potentiellt botbar.
2. Bevis på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom eller något samtidiga tillstånd inklusive, men inte begränsat till symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, instabil hypertoni, anfallsstörning eller psykiatrisk sjukdom som enligt utredarnas åsikt gör det oönskat för patienten att delta i rättegång eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.
3. Obehandlade hjärnmetastaser (eller lokal behandling av hjärnmetastaser under de senaste 6 månaderna) på grund av dålig prognos för dessa patienter och svårigheter att fastställa orsaken till neurologiska toxiciteter.
4. Under fas II-registrering: Tidigare behandling med vandetanib.
5. Kvinnor som för närvarande är gravida eller ammar, på grund av de möjliga negativa effekterna på fostret och spädbarn som utvecklas.

6. Förekomsten av en andra malignitet under de senaste 2 åren, annat än skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer eftersom det kommer att komplicera det primära syftet med studien. Canceröverlevande som har varit fria från sjukdomar i minst två år kan inkluderas i denna studie.

   - Det finns ett annat undantag från uteslutningen av sekundära maligniteter: patienter med multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN2) med samtidig medullär sköldkörtelcancer och feokromocytom kan inskrivas enligt huvudutredarens beslut.

7. Patienter med tecken på blödande diates som inte kan korrigeras med standardterapi eller faktorersättning.
8. Eventuell olöst toxicitet större än CTCAE grad 1 (förutom alopeci) från tidigare anticancerterapi. Patienter med grad 1 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall för inträde i studien. Baslinjeförhållanden kommer att beaktas.
9. Stor operation inom 4 veckor, eller ofullständigt läkt kirurgiskt snitt innan studieterapi påbörjas.
10. Kliniskt signifikant kardiovaskulär händelse (t.ex. hjärtinfarkt, superior vena cava syndrom (SVC), New York Heart Association (NYHA) klassificering av hjärtsjukdomar större än eller lika med 2 inom 3 månader före inträde; eller förekomst av hjärtsjukdom som, enligt utredarens uppfattning, ökar risken för ventrikulär arytmi.
11. Arytmi i anamnesen (multifokala prematur ventrikulära kontraktioner PVC, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi eller okontrollerat förmaksflimmer) som är symptomatisk eller kräver behandling (CTCAE grad 3) eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Förmaksflimmer kontrollerat med läkemedel är inte uteslutet.
12. Anamnes (inom de senaste 6 månaderna) eller förekomst av stroke/cerebrovaskulär olycka.
13. Korrigerad QT-intervall (QTc) förlängning med andra mediciner. Om medicineringen kan avbrytas och en alternativ medicinering påbörjas som inte orsakar QTc-förlängning, skulle patienten vara berättigad. Om ingen alternativ medicin finns tillgänglig och medicinen inte kan avbrytas av medicinska skäl, skulle patienten inte vara berättigad.
14. Medfödd lång Q-våg, T-våg (QT) syndrom eller 1:a gradens släkting med oförklarlig plötslig död under 40 år.
15. Förekomst av vänster grenblock (LBBB).
16. QTc med Bazetts korrigering som inte är mätbar, eller större än eller lika med 480 msek på screeningelektrokardiogram (EKG). (Obs: Om en patient har ett QTc-intervall som är större än eller lika med 480 msek på screening-EKG, kan screen-EKG:et upprepas två gånger (med minst 24 timmars mellanrum). Den genomsnittliga QTc från de tre screening-EKG:n måste vara mindre än 480 msek för att patienten ska vara berättigad till studien). Patienter som får ett läkemedel som har risk för QTc-förlängning exkluderas om QTc är större än eller lika med 460 msek.
17. Samtidig medicinering som kan orsaka QTc-förlängning eller inducera Torsades de Pointes: Dessa mediciner i grupp ett kommer inte att tillåtas. Dessa mediciner i grupp två kommer att vara tillåtna.
18. Hypertoni som inte kontrolleras av medicinsk terapi (systoliskt blodtryck högre än 160 mm Hg eller diastoliskt blodtryck högre än 100 mm Hg)
19. För närvarande aktiv (okontrollerad) diarré större än eller lika med CTCAE grad 2 som kan påverka patientens förmåga att absorbera vandetanib eller tolerera diarré. Antidiarrémediciner är tillåtna hos patienter med kronisk diarré.
20. Samtidig medicinering som är potenta inducerare (rifampicin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) fungerar.
21. Större operation inom 4 veckor, eller ofullständigt läkt kirurgiskt snitt innan studiemedicinering påbörjas. Biopsier, hamnplaceringar och tandvård är exempel på acceptabla (icke större) operationer inom 4 veckors tidsram.
22. Oförmåga att ta orala mediciner av någon anledning.