Een gerichte fase I/II-studie van ZD6474 (Vandetanib; ZACTIMA) plus de proteasoomremmer, bortezomib (Velcade), bij volwassenen met solide tumoren met een focus op erfelijke of sporadische, lokaal gevorderde of gemetastaseerde medullaire schildklierkanker (MTC)

-OPNAMECRITERIA:

1. Pathologische bevestiging van kanker door het Laboratorium voor Pathologie, National Cancer Institute (NCI)

2. Fase I: Diagnose van recidiverende, gemetastaseerde of primaire inoperabele solide tumor waarvoor geen curatieve standaardbehandeling bestaat.

   Fase II: Diagnose van recidiverende, gemetastaseerde of primaire inoperabele medullaire schildklierkanker (MTC).

3. Meetbare ziekte bij presentatie: Ofwel door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) of door meting van serummarkers (calcitonine, carcino-embryonaal antigeen (CEA), prostaatspecifiek antigeen (PSA) of kankerantigeen 125 of koolhydraatantigeen 125 (CA-125) in het dosisbepalingsgedeelte van de studie; met ziekte meetbaar door RECIST alleen vereist in het fase II-cohort.
4. Een levensverwachting van minimaal 3 maanden en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 1.
5. Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar
6. Laatste dosis chemotherapie of experimentele therapie meer dan 4 weken (6 weken in het geval van nitroso-ureum) vóór de inschrijvingsdatum; tenzij de laatste therapie bestond uit een oraal middel waarvan bekend is dat de gemiddelde halfwaardetijd minder is dan 48 uur, in welk geval er slechts 2 weken hoeven te zijn verstreken. Ongeacht de therapie moet elke toxiciteit groter dan Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) graad 1 van eerdere antikankertherapie zijn verdwenen.
7. Laatste radiotherapiebehandeling 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met dit protocol, met uitzondering van palliatieve radiotherapie en er moeten meetbare ziekteplaatsen zijn die niet zijn bestraald.

8. Orgaan- en mergfunctie zoals gedefinieerd:

   • totaal bilirubine minder dan 1,5 keer de bovengrens van het referentiebereik (ULRR), tenzij de patiënt voldoet aan de criteria voor het syndroom van Gilbert
   • alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) alle drie minder dan 2,5 keer de bovengrens van het referentiebereik (ULRR), of minder dan 5 keer de ULRR indien beoordeeld door de onderzoeker als gerelateerd aan lever metastasen
   • serumcreatinine minder dan 1,5 keer de ULRR of creatinineklaring groter dan of gelijk aan 30 ml/minuut (berekend met de Cockcroft-Gault-formule of gemeten in een getimede urineverzameling)
   • serumcalcium onder de bovengrens van CTCAE graad 1 (11,5 mg/dl of 2,9 mmol/l). In gevallen waarin het serumcalcium onder het normale bereik ligt, wordt het voor albumine gecorrigeerde calcium berekend en in de plaats gesteld van de gemeten waarde.
   • serumkalium hoger dan de ondergrens van normaal (LLN) en lager dan 5,5 mmol/L.
   • serummagnesium hoger dan de LLN en lager dan 3,0 mg/dL of 1,23 mmol/L.
   • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1000/mm(3)
   • aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm(3)
   • Protrombinetijd (PT) minder dan of gelijk aan 4 seconden boven ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) minder dan of gelijk aan 10 seconden boven ULN.
9. Mogelijkheid om een ​​geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
10. Verstrekken van geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiegerelateerde procedures
11. Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
12. Vermogen en bereidheid om de richtlijnen van het klinische protocol te volgen, inclusief bezoeken aan het National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland voor behandeling en vervolgbezoeken.
13. Omdat de effecten van chemotherapie op de zich ontwikkelende menselijke foetus mogelijk schadelijk zijn, moeten vrouwelijke patiënten een jaar postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken tijdens en voortgezet na de laatste dosis studiemedicatie (orale anticonceptiva, barrièremethoden , goedgekeurd implantaat voor anticonceptie, injecteerbare anticonceptie voor de lange termijn, intra-uterien apparaat of afbinden van de eileiders). Mannelijke patiënten moeten tijdens hun deelname aan dit onderzoek chirurgisch steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken. Het gebruik van anticonceptie gaat door tot ten minste vier maanden na de laatste dosis studiemedicatie.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Patiënten met kanker die mogelijk te genezen is door alleen chirurgische excisie of patiënten die geen therapie hebben gekregen die als standaard en mogelijk te genezen kan worden beschouwd.
2. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte of een gelijktijdige aandoening, inclusief maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, onstabiele hypertensie, toevallenstoornis of psychiatrische ziekte die het volgens de onderzoekers onwenselijk maakt voor de patiënt om deel te nemen aan de proef of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen.
3. Onbehandelde hersenmetastasen (of lokale behandeling van hersenmetastasen in de afgelopen 6 maanden) vanwege de slechte prognose van deze patiënten en de moeilijkheid om de oorzaak van neurologische toxiciteit vast te stellen.
4. Tijdens fase II-inschrijving: eerdere behandeling met vandetanib.
5. Vrouwen die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven, vanwege de mogelijke nadelige effecten op de zich ontwikkelende foetus en zuigelingen.

6. De aanwezigheid van een tweede maligniteit in de afgelopen 2 jaar, anders dan plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker, omdat dit het primaire doel van het onderzoek bemoeilijkt. Overlevenden van kanker die minstens twee jaar ziektevrij zijn, kunnen aan deze studie deelnemen.

   - Er is één andere uitzondering op de uitsluiting van secundaire maligniteiten: patiënten met multipele endocriene neoplasie type 2 (MEN2) met gelijktijdige medullaire schildklierkanker en feochromocytoom kunnen worden opgenomen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.

7. Patiënten met bewijs van een bloedingsdiathese die niet kan worden gecorrigeerd met standaardtherapie of factorvervanging.
8. Elke onopgeloste toxiciteit groter dan CTCAE graad 1 (behalve alopecia) van eerdere antikankertherapie. Patiënten met graad 1 neuropathie zullen geval per geval worden beoordeeld voor opname in de studie. Er wordt rekening gehouden met de basisvoorwaarden.
9. Grote operatie binnen 4 weken, of onvolledig genezen chirurgische incisie vóór aanvang van de studietherapie.
10. Klinisch significant cardiovasculair voorval (bijv. myocardinfarct, superieur vena cava-syndroom (SVC), New York Heart Association (NYHA) classificatie van hartziekte groter dan of gelijk aan 2 binnen 3 maanden voor binnenkomst; of de aanwezigheid van een hartaandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op ventriculaire aritmie verhoogt.
11. Voorgeschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties PVC's, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie of ongecontroleerde atriale fibrillatie) die symptomatisch is of behandeling vereist (CTCAE graad 3) of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie. Boezemfibrilleren onder controle met medicatie is niet uitgesloten.
12. Geschiedenis (in de afgelopen 6 maanden) of aanwezigheid van een beroerte/cerebrovasculair accident.
13. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) met andere medicijnen. Als de medicatie kan worden stopgezet en een alternatieve medicatie kan worden gestart die geen QTc-verlenging veroorzaakt, komt de patiënt in aanmerking. Als er geen alternatieve medicatie beschikbaar is en de medicatie om medische redenen niet kan worden gestaakt, komt de patiënt niet in aanmerking.
14. Aangeboren lange Q-golf, T-golf (QT)-syndroom of eerstegraads familielid met onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar.
15. Aanwezigheid van linkerbundeltakblok (LBBB).
16. QTc met Bazett-correctie die niet meetbaar is, of groter dan of gelijk aan 480 msec op screening-elektrocardiogram (ECG). (Opmerking: als een patiënt een QTc-interval heeft dat groter is dan of gelijk is aan 480 msec op het screenings-ECG, kan het scherm-ECG twee keer worden herhaald (met een tussenpoos van ten minste 24 uur). De gemiddelde QTc van de drie screening-ECG's moet minder dan 480 msec zijn om de patiënt in aanmerking te laten komen voor het onderzoek. Patiënten die een geneesmiddel krijgen dat een risico op QTc-verlenging heeft, worden uitgesloten als QTc groter is dan of gelijk is aan 460 msec.
17. Gelijktijdige medicatie die QTc-verlenging kan veroorzaken of torsades de pointes kan veroorzaken: die medicijnen in groep 1 zijn niet toegestaan. Die medicijnen in groep twee zijn toegestaan.
18. Hypertensie niet onder controle door medische therapie (systolische bloeddruk hoger dan 160 mm Hg of diastolische bloeddruk hoger dan 100 mm Hg)
19. Momenteel actieve (ongecontroleerde) diarree groter dan of gelijk aan CTCAE Graad 2 die van invloed kan zijn op het vermogen van de patiënt om de vandetanib te absorberen of diarree te verdragen. Medicijnen tegen diarree zijn toegestaan ​​bij patiënten met chronische diarree.
20. Gelijktijdige geneesmiddelen die krachtige inductoren zijn (rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid) van de functie van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4).
21. Grote operatie binnen 4 weken, of onvolledig genezen chirurgische incisie voordat met de studiemedicatie wordt begonnen. Biopsieën, poortplaatsingen en tandheelkundig werk zijn voorbeelden van acceptabele (niet-grote) operaties binnen een tijdsbestek van 4 weken.
22. Onvermogen om orale medicatie in te nemen om welke reden dan ook.