Un ensayo de fase I/II dirigido de ZD6474 (vandetanib; ZACTIMA) más el inhibidor del proteasoma, bortezomib (Velcade), en adultos con tumores sólidos con un enfoque en el cáncer medular de tiroides (MTC) hereditario o esporádico, localmente avanzado o metastásico

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Confirmación patológica de cáncer por el Laboratorio de Patología, Instituto Nacional del Cáncer (NCI)

2. Fase I: Diagnóstico de tumor sólido irresecable primario, metastásico o recurrente que no tiene tratamiento curativo estándar.

   Fase II: Diagnóstico de cáncer medular de tiroides (CMT) recurrente, metastásico o primario no resecable.

3. Enfermedad medible en el momento de la presentación: Ya sea por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) o por la medición de marcadores séricos (calcitonina, antígeno carcinoembrionario (CEA), antígeno prostático específico (PSA) o antígeno de cáncer 125 o antígeno carbohidrato 125 (CA-125) en la parte de búsqueda de dosis del estudio; con enfermedad medible por RECIST requerida solo en la cohorte de fase II.
4. Una esperanza de vida de al menos 3 meses y un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 1.
5. Edad mayor o igual a 18 años
6. Última dosis de quimioterapia o terapia experimental más de 4 semanas (6 semanas en el caso de nitrosourea) antes de la fecha de inscripción; a menos que la última terapia haya consistido en un agente oral cuya vida media promedio se sepa que es inferior a 48 horas, en cuyo caso solo es necesario que hayan transcurrido 2 semanas. Independientemente de la terapia, cualquier toxicidad superior a los Criterios de Terminología Común en Eventos Adversos (CTCAE) de grado 1 de la terapia anticancerígena anterior debe haberse resuelto.
7. Último tratamiento de radioterapia 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con este protocolo con la excepción de la radioterapia paliativa y debe haber sitios de enfermedad medible que no recibieron radiación.

8. Función de órganos y médula como se define:

   • bilirrubina total inferior a 1,5 veces el límite superior del rango de referencia (ULRR), a menos que el paciente cumpla los criterios para el síndrome de Gilbert
   • alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP), las tres menos de 2,5 veces el límite superior del rango de referencia (ULRR), o menos de 5 veces el ULRR si el investigador considera que están relacionadas con metástasis hepáticas
   • creatinina sérica inferior a 1,5 veces el ULRR o aclaramiento de creatinina superior o igual a 30 ml/minuto (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o medido en una recolección de orina cronometrada)
   • calcio sérico por debajo del límite superior de grado 1 de CTCAE (11,5 mg/dl o 2,9 mmol/l). En los casos en que el calcio sérico está por debajo del rango normal, se calcula el calcio ajustado para la albúmina y se sustituye por el valor medido.
   • potasio sérico mayor que el límite inferior normal (LLN) y menor de 5,5 mmol/L.
   • magnesio sérico mayor que el LLN y menor de 3,0 mg/dL o 1,23 mmol/L.
   • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mm(3)
   • recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000/mm(3)
   • Tiempo de protrombina (PT) inferior o igual a 4 segundos por encima del LSN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) inferior o igual a 10 segundos por encima del LSN.
9. Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado.
10. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio
11. Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil
12. Capacidad y disposición para seguir las pautas del protocolo clínico, incluidas las visitas al Instituto Nacional del Cáncer (NCI), Bethesda, Maryland, para recibir tratamiento y visitas de seguimiento.
13. Debido a que los efectos de la quimioterapia en el feto humano en desarrollo son potencialmente dañinos, las pacientes deben tener un año de posmenopausia, esterilización quirúrgica o usar un método anticonceptivo aceptable durante y continuar después de la última dosis de los medicamentos del estudio (anticonceptivos orales, métodos de barrera). , implante anticonceptivo aprobado, anticonceptivo inyectable a largo plazo, dispositivo intrauterino o ligadura de trompas). Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo aceptable durante su participación en este estudio. El uso de anticonceptivos continuará durante al menos cuatro meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Pacientes con cáncer potencialmente curable mediante escisión quirúrgica sola o pacientes que no han recibido terapia que podría considerarse estándar y potencialmente curable.
2. Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, hipertensión inestable, trastorno convulsivo o enfermedad psiquiátrica que, en opinión de los Investigadores, hace que no sea deseable que el paciente participe en el juicio o que pusiera en peligro el cumplimiento del protocolo.
3. Metástasis cerebrales no tratadas (o tratamiento local de metástasis cerebrales en los últimos 6 meses) debido al mal pronóstico de estos pacientes y la dificultad para determinar la causa de las toxicidades neurológicas.
4. Durante la inscripción en Fase II: Terapia previa con vandetanib.
5. Mujeres que actualmente están embarazadas o amamantando, debido a los posibles efectos adversos en el desarrollo del feto y los bebés.

6. La presencia de una segunda neoplasia maligna en los últimos 2 años, distinta del carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ porque complicará el objetivo principal del estudio. Los sobrevivientes de cáncer que han estado libres de la enfermedad durante al menos dos años pueden participar en este estudio.

   - Hay otra excepción a la exclusión de neoplasias malignas secundarias: los pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) con cáncer medular de tiroides y feocromocitoma concurrentes pueden inscribirse a discreción del investigador principal.

7. Pacientes con evidencia de una diátesis hemorrágica que no se puede corregir con terapia estándar o reemplazo de factor.
8. Cualquier toxicidad no resuelta superior al grado 1 de CTCAE (excepto alopecia) de la terapia anticancerígena previa. Los pacientes con neuropatía de grado 1 serán evaluados caso por caso para ingresar al estudio. Se tendrán en cuenta las condiciones de referencia.
9. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas, o incisión quirúrgica cicatrizada de manera incompleta antes de comenzar la terapia del estudio.
10. Evento cardiovascular clínicamente significativo (p. infarto de miocardio, síndrome de vena cava superior (SVC), clasificación de cardiopatía de la New York Heart Association (NYHA) mayor o igual a 2 en los 3 meses anteriores al ingreso; o presencia de enfermedad cardíaca que, a juicio del Investigador, aumente el riesgo de arritmia ventricular.
11. Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales PVC, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada) que es sintomática o requiere tratamiento (CTCAE grado 3) o taquicardia ventricular sostenida asintomática. No se excluye la fibrilación auricular controlada con medicación.
12. Antecedentes (en los últimos 6 meses) o presencia de ictus/accidente cerebrovascular.
13. Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) con otros medicamentos. Si se puede descontinuar el medicamento y comenzar con un medicamento alternativo que no provoque la prolongación del intervalo QTc, el paciente sería elegible. Si no hay ningún medicamento alternativo disponible y el medicamento no se puede suspender por razones médicas, entonces el paciente no será elegible.
14. Síndrome congénito de onda Q larga, onda T (QT) o familiar de primer grado con muerte súbita inexplicada menor de 40 años.
15. Presencia de bloqueo de rama izquierda (BRI).
16. QTc con corrección de Bazett que no es medible, o mayor o igual a 480 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección. (Nota: si un paciente tiene un intervalo QTc mayor o igual a 480 mseg en el ECG de detección, el ECG de detección puede repetirse dos veces (al menos con 24 horas de diferencia). El QTc promedio de los tres ECG de detección debe ser inferior a 480 mseg para que el paciente sea elegible para el estudio). Se excluyen los pacientes que están recibiendo un fármaco que tiene riesgo de prolongación del QTc si el QTc es mayor o igual a 460 mseg.
17. Medicamentos concurrentes que puedan causar prolongación del intervalo QTc o inducir Torsades de Pointes: No se permitirán los medicamentos del Grupo Uno. Se permitirán aquellos medicamentos del Grupo Dos.
18. Hipertensión no controlada con tratamiento médico (presión arterial sistólica superior a 160 mm Hg o presión arterial diastólica superior a 100 mm Hg)
19. Diarrea actualmente activa (no controlada) mayor o igual a CTCAE Grado 2 que puede afectar la capacidad del paciente para absorber el vandetanib o tolerar la diarrea. Los medicamentos antidiarreicos están permitidos en pacientes con diarrea crónica.
20. Medicamentos concomitantes que son inductores potentes (rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) de la función del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
21. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas, o incisión quirúrgica cicatrizada de manera incompleta antes de comenzar con los medicamentos del estudio. Las biopsias, la colocación de puertos y el trabajo dental son ejemplos de cirugía aceptable (no mayor) dentro del marco de tiempo de 4 semanas.
22. Incapacidad para tomar medicamentos orales por cualquier motivo.