Целевое исследование I/II фазы ZD6474 (вандетаниб; ZACTIMA) плюс ингибитор протеасом, бортезомиб (велкейд), у взрослых с солидными опухолями с упором на наследственный или спорадический, местно-распространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ)

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Патологическое подтверждение рака лабораторией патологии Национального института рака (NCI)

2. Фаза I: Диагностика рецидивирующей, метастатической или первичной нерезектабельной солидной опухоли, не поддающейся стандартному лечению.

   Фаза II: диагностика рецидивирующего, метастатического или первичного нерезектабельного медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ).

3. Поддающееся измерению заболевание при поступлении: либо по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), либо по измерению сывороточных маркеров (кальцитонин, карциноэмбриональный антиген (СЕА), простатспецифический антиген (ПСА), или раковый антиген 125, или углеводный антиген 125 (СА-125) в части определения дозы исследования; при заболевании, поддающемся измерению с помощью RECIST, требуется только в когорте фазы II.
4. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев и статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 1.
5. Возраст больше или равен 18 годам
6. Последняя доза химиотерапии или экспериментальной терапии более чем за 4 недели (6 недель в случае нитромочевины) до даты регистрации; если последняя терапия состояла из перорального агента, средний период полувыведения которого, как известно, составляет менее 48 часов, и в этом случае должно пройти только 2 недели. Независимо от терапии, любая токсичность, превышающая 1-ю степень общепринятых терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) от предшествующей противораковой терапии, должна быть устранена.
7. Последнее лечение лучевой терапией за 4 недели до начала лечения по этому протоколу, за исключением паллиативной лучевой терапии, и должны быть участки поддающегося измерению заболевания, которые не подвергались облучению.

8. Орган и костный мозг функционируют, как определено:

   • общий билирубин менее чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу референтного диапазона (ULRR), если только пациент не соответствует критериям синдрома Жильбера.
   • аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) все три менее чем в 2,5 раза превышают верхний предел референсного диапазона (ВНР) или менее чем в 5 раз выше ВНР, если исследователь считает, что они связаны с метастазы в печень
   • уровень креатинина в сыворотке менее чем в 1,5 раза выше ULRR или клиренс креатинина больше или равен 30 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта или измеряется при сборе мочи за определенное время)
   • уровень кальция в сыворотке ниже верхнего предела 1 степени CTCAE (11,5 мг/дл или 2,9 ммоль/л). В случаях, когда уровень кальция в сыворотке ниже нормального диапазона, рассчитывается кальций с поправкой на альбумин и заменяется измеренным значением.
   • уровень калия в сыворотке выше нижней границы нормы (НГН) и ниже 5,5 ммоль/л.
   • уровень магния в сыворотке выше НГН и ниже 3,0 мг/дл или 1,23 ммоль/л.
   • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мкл (3)
   • количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм (3)
   • Протромбиновое время (ПВ) меньше или равно 4 секундам выше ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) меньше или равно 10 секундам выше ВГН.
9. Умение понимать и подписывать документ информированного согласия.
10. Предоставление информированного согласия до любых процедур, связанных с исследованием
11. Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста
12. Способность и готовность следовать рекомендациям клинического протокола, включая посещения Национального института рака (NCI), Бетесда, Мэриленд, для лечения и последующих посещений.
13. Поскольку воздействие химиотерапии на развивающийся человеческий плод потенциально вредно, пациентки должны находиться в постменопаузе в течение одного года, быть хирургически стерильными или использовать приемлемый метод контрацепции во время и после приема последней дозы исследуемых препаратов (оральные контрацептивы, барьерные методы). , одобренный контрацептивный имплантат, долгосрочная инъекционная контрацепция, внутриматочная спираль или перевязка маточных труб). Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции во время участия в этом исследовании. Использование контрацептивов будет продолжаться в течение как минимум четырех месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Пациенты с раком, потенциально излечимым только хирургическим удалением, или пациенты, которые не получали терапию, которую можно было бы считать стандартной и потенциально излечимой.
2. Доказательства тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или любого сопутствующего состояния, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, нестабильную гипертензию, судорожное расстройство или психическое заболевание, которое, по мнению Исследователя, делает участие пациента в исследовании нежелательным. судебного разбирательства или которые могут поставить под угрозу соблюдение протокола.
3. Нелеченные метастазы в головной мозг (или местное лечение метастазов в головной мозг в течение последних 6 мес) из-за плохого прогноза у этих пациентов и трудностей с установлением причины неврологической токсичности.
4. Во время включения в фазу II: предшествующая терапия вандетанибом.
5. Женщины, которые в настоящее время беременны или кормят грудью, из-за возможного неблагоприятного воздействия на развивающийся плод и младенцев.

6. Наличие второго злокачественного новообразования в течение последних 2 лет, кроме плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ, поскольку это усложнит основную цель исследования. В это исследование могут быть включены выжившие после рака, которые не болели в течение как минимум двух лет.

   - Существует еще одно исключение для исключения вторичных злокачественных новообразований: пациенты с множественной эндокринной неоплазией типа 2 (МЭН2) с сопутствующим медуллярным раком щитовидной железы и феохромоцитомой могут быть включены по усмотрению главного исследователя.

7. Пациенты с признаками геморрагического диатеза, которые не поддаются коррекции стандартной терапией или заместительной терапией.
8. Любая нерешенная токсичность выше 1 степени CTCAE (за исключением алопеции) от предшествующей противоопухолевой терапии. Пациенты с невропатией 1 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае для включения в исследование. Будут учтены исходные условия.
9. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель или не полностью заживший хирургический разрез до начала исследуемой терапии.
10. Клинически значимое сердечно-сосудистое событие (например, инфаркт миокарда, синдром верхней полой вены (SVC), классификация болезни сердца Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) больше или равна 2 в течение 3 месяцев до поступления; или наличие сердечного заболевания, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск желудочковой аритмии.
11. Аритмия в анамнезе (мультифокальная экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия или неконтролируемая фибрилляция предсердий), которая является симптоматической или требует лечения (3 класс по CTCAE) или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Не исключена фибрилляция предсердий, контролируемая медикаментозно.
12. История (в течение последних 6 месяцев) или наличие инсульта/сосудистого нарушения мозгового кровообращения.
13. Исправлено удлинение интервала QT (QTc) при применении других препаратов. Если лекарство можно прекратить и начать принимать альтернативное лекарство, которое не вызывает удлинение интервала QTc, пациент будет соответствовать критериям. Если альтернативное лекарство недоступно и прием лекарства нельзя прекратить по медицинским показаниям, пациент не будет иметь права на участие в программе.
14. Врожденный синдром длинного зубца Q, зубца T (QT) или родственника 1-й степени родства с необъяснимой внезапной смертью в возрасте до 40 лет.
15. Наличие блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ).
16. QTc с коррекцией Базетта, которая не поддается измерению или больше или равна 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ). (Примечание: если у пациента на скрининговой ЭКГ интервал QTc больше или равен 480 мс, скрининговую ЭКГ можно повторить дважды (с интервалом не менее 24 часов). Среднее значение интервала QTc по трем скрининговым ЭКГ должно быть менее 480 мс, чтобы пациент соответствовал критериям включения в исследование). Пациенты, которые получают лекарство, имеющее риск удлинения интервала QTc, исключаются, если QTc больше или равен 460 мс.
17. Сопутствующее лечение, которое может вызвать удлинение интервала QTc или вызвать пируэтную желудочковую тахикардию: лекарства из группы 1 не допускаются. Эти лекарства из второй группы будут разрешены.
18. Артериальная гипертензия, не контролируемая медикаментозной терапией (систолическое артериальное давление более 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление более 100 мм рт. ст.)
19. В настоящее время активная (неконтролируемая) диарея выше или равна CTCAE Grade 2, что может повлиять на способность пациента всасывать вандетаниб или переносить диарею. При хронической диарее разрешены противодиарейные препараты.
20. Сопутствующие препараты, которые являются мощными индукторами (рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) функции цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
21. Серьезная операция в течение 4 недель или не полностью заживший хирургический разрез до начала приема исследуемых препаратов. Биопсия, установка портов и стоматологические работы являются примерами приемлемой (небольшой) операции в течение 4 недель.
22. Неспособность принимать пероральные препараты по любой причине.