Eine gezielte Phase-I/II-Studie mit ZD6474 (Vandetanib; ZACTIMA) plus dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib (Velcade) bei Erwachsenen mit soliden Tumoren mit Fokus auf hereditärem oder sporadischem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem medullärem Schilddrüsenkrebs (MTC)

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Pathologische Bestätigung von Krebs durch das Labor für Pathologie, National Cancer Institute (NCI)

2. Phase I: Diagnose eines rezidivierenden, metastasierten oder primär inoperablen soliden Tumors, für den es keine kurative Standardbehandlung gibt.

   Phase II: Diagnose von rezidivierendem, metastasiertem oder primär inoperablem medullärem Schilddrüsenkrebs (MTC).

3. Messbare Erkrankung bei Vorstellung: Entweder durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) oder durch Messung von Serummarkern (Calcitonin, karzinoembryonales Antigen (CEA), prostataspezifisches Antigen (PSA) oder Krebsantigen 125 oder Kohlenhydratantigen 125 (CA-125) im Dosisfindungsteil der Studie; bei durch RECIST messbarer Erkrankung nur in der Phase-II-Kohorte erforderlich.
4. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten und Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 1.
5. Alter größer oder gleich 18 Jahre
6. Letzte Dosis der Chemotherapie oder experimentellen Therapie mehr als 4 Wochen (6 Wochen im Fall von Nitrosoharnstoff) vor dem Einschreibungsdatum; es sei denn, die letzte Therapie bestand aus einem oralen Wirkstoff, dessen durchschnittliche Halbwertszeit bekanntermaßen weniger als 48 Stunden beträgt, in diesem Fall müssen nur 2 Wochen verstrichen sein. Unabhängig von der Therapie muss jede Toxizität, die größer als CTCAE-Grad 1 (Common Terminology Criteria in Adverse Events) ist, von einer früheren Krebstherapie behoben worden sein.
7. Letzte Strahlentherapiebehandlung 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit diesem Protokoll, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie, und es müssen Stellen mit messbarer Erkrankung vorhanden sein, die keine Bestrahlung erhalten haben.

8. Organ- und Markfunktion wie definiert:

   • Gesamtbilirubin weniger als das 1,5-fache der oberen Referenzgrenze (ULRR), es sei denn, der Patient erfüllt die Kriterien für das Gilbert-Syndrom
   • Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP), alle drei weniger als das 2,5-fache der Obergrenze des Referenzbereichs (ULRR) oder weniger als das 5-fache der ULRR, wenn der Prüfarzt dies als verwandt ansieht Lebermetastasen
   • Serum-Kreatinin kleiner als das 1,5-fache des ULRR oder Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/Minute (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen in einer zeitgesteuerten Urinsammlung)
   • Serumkalzium unter der Obergrenze von CTCAE Grad 1 (11,5 mg/dl oder 2,9 mmol/l). In Fällen, in denen das Serumcalcium unter dem normalen Bereich liegt, wird das für Albumin bereinigte Calcium berechnet und durch den gemessenen Wert ersetzt.
   • Serumkalium größer als die untere Grenze des Normalwerts (LLN) und kleiner als 5,5 mmol/L.
   • Serummagnesium größer als der LLN und kleiner als 3,0 mg/dl oder 1,23 mmol/l.
   • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm(3)
   • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm(3)
   • Prothrombinzeit (PT) kleiner oder gleich 4 Sekunden über ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) kleiner oder gleich 10 Sekunden über ULN.
9. Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
10. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienbezogenen Verfahren
11. Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter
12. Fähigkeit und Bereitschaft, die Richtlinien des klinischen Protokolls zu befolgen, einschließlich Besuche beim National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland, zur Behandlung und Nachsorge.
13. Da die Auswirkungen der Chemotherapie auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus potenziell schädlich sind, müssen weibliche Patienten ein Jahr nach der Menopause sein, chirurgisch steril sein oder während und nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden (orale Kontrazeptiva, Barrieremethoden). , zugelassenes Verhütungsimplantat, injizierbare Langzeitverhütung, Intrauterinpessar oder Tubenligatur). Männliche Patienten müssen während ihrer Teilnahme an dieser Studie chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden. Die Anwendung von Verhütungsmitteln wird für mindestens vier Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation fortgesetzt.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten mit Krebs, der möglicherweise allein durch chirurgische Exzision heilbar ist, oder Patienten, die keine Therapie erhalten haben, die als Standard und potenziell heilbar angesehen werden könnte.
2. Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung oder eines gleichzeitigen Zustands, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, instabile Hypertonie, Anfallsleiden oder psychiatrische Erkrankungen, die es nach Ansicht der Ermittler für den Patienten unerwünscht erscheinen lassen, an dem teilzunehmen Prüfung oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden.
3. Unbehandelte Hirnmetastasen (oder lokale Behandlung von Hirnmetastasen innerhalb der letzten 6 Monate) aufgrund der schlechten Prognose dieser Patienten und der Schwierigkeit, die Ursache neurologischer Toxizitäten festzustellen.
4. Während der Aufnahme in Phase II: Vorherige Therapie mit Vandetanib.
5. Frauen, die derzeit schwanger sind oder stillen, aufgrund der möglichen nachteiligen Auswirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und Säuglinge.

6. Das Vorhandensein einer zweiten Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, außer Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkrebs, da dies das primäre Ziel der Studie erschweren wird. Krebsüberlebende, die seit mindestens zwei Jahren krankheitsfrei sind, können in diese Studie aufgenommen werden.

   - Es gibt eine weitere Ausnahme vom Ausschluss sekundärer Malignome: Patienten mit multipler endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN2) mit gleichzeitigem medullärem Schilddrüsenkrebs und Phäochromozytom können nach Ermessen des Hauptprüfarztes aufgenommen werden.

7. Patienten mit Anzeichen einer Blutungsdiathese, die nicht mit Standardtherapie oder Faktorersatz korrigiert werden kann.
8. Jede ungelöste Toxizität größer als CTCAE-Grad 1 (außer Alopezie) aus einer früheren Krebstherapie. Patienten mit Neuropathie Grad 1 werden für die Aufnahme in die Studie von Fall zu Fall bewertet. Die Ausgangsbedingungen werden berücksichtigt.
9. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder unvollständig verheilte chirurgische Inzision vor Beginn der Studientherapie.
10. Klinisch signifikantes kardiovaskuläres Ereignis (z. Myokardinfarkt, Superior-Vena-Cava-Syndrom (SVC), Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) für Herzerkrankungen größer oder gleich 2 innerhalb von 3 Monaten vor der Einreise; oder Vorhandensein einer Herzerkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes das Risiko einer ventrikulären Arrhythmie erhöht.
11. Arrhythmie in der Vorgeschichte (multifokale ventrikuläre Extrasystolen, VES, Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie oder unkontrolliertes Vorhofflimmern), die symptomatisch ist oder behandelt werden muss (CTCAE-Grad 3) oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Medikamentös kontrolliertes Vorhofflimmern ist nicht ausgeschlossen.
12. Anamnese (innerhalb der letzten 6 Monate) oder Vorliegen eines Schlaganfalls/zerebrovaskulären Unfalls.
13. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) mit anderen Medikamenten. Wenn das Medikament abgesetzt und ein alternatives Medikament begonnen werden kann, das keine QTc-Verlängerung verursacht, wäre der Patient geeignet. Wenn keine alternative Medikation verfügbar ist und die Medikation aus medizinischen Gründen nicht abgesetzt werden kann, ist der Patient nicht berechtigt.
14. Angeborenes langes Q-Wellen-, T-Wellen (QT)-Syndrom oder Verwandter 1. Grades mit ungeklärtem plötzlichem Tod unter 40 Jahren.
15. Vorhandensein eines Linksschenkelblocks (LBBB).
16. QTc mit nicht messbarer Bazett-Korrektur oder größer oder gleich 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG). (Hinweis: Wenn ein Patient im Screening-EKG ein QTc-Intervall von mindestens 480 ms aufweist, kann das Screening-EKG zweimal wiederholt werden (im Abstand von mindestens 24 Stunden). Die durchschnittliche QTc aus den drei Screening-EKGs muss weniger als 480 ms betragen, damit der Patient für die Studie geeignet ist). Patienten, die ein Medikament erhalten, bei dem das Risiko einer QTc-Verlängerung besteht, werden ausgeschlossen, wenn QTc größer oder gleich 460 ms ist.
17. Gleichzeitige Medikation, die QTc-Verlängerung verursachen oder Torsades de Pointes induzieren kann: Diese Medikamente in Gruppe Eins sind nicht erlaubt. Diese Medikamente in Gruppe Zwei sind erlaubt.
18. Nicht medikamentös kontrollierbarer Bluthochdruck (systolischer Blutdruck über 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck über 100 mm Hg)
19. Derzeit aktiver (unkontrollierter) Durchfall größer oder gleich CTCAE-Grad 2, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen kann, Vandetanib aufzunehmen oder Durchfall zu tolerieren. Medikamente gegen Durchfall sind bei Patienten mit chronischem Durchfall erlaubt.
20. Begleitmedikationen, die starke Induktoren (Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) der Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Funktion sind.
21. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder unvollständig verheilter chirurgischer Einschnitt vor Beginn der Studienmedikation. Biopsien, Portplatzierungen und zahnärztliche Arbeiten sind Beispiele für akzeptable (nicht größere) Operationen innerhalb des 4-Wochen-Zeitrahmens.
22. Unfähigkeit, orale Medikamente aus irgendeinem Grund einzunehmen.