Studie av BiTE® Blinatumomab (MT103) hos voksne pasienter med residiverende/refraktær B-prekursor akutt lymfatisk leukemi (ALL)
En åpen etikett, multisenter, utforskende fase II-studie for å evaluere effektiviteten, sikkerheten og toleransen til BiTE®-antistoffet Blinatumomab hos voksne pasienter med residiverende/refraktær B-forløper akutt lymfoblastisk leukemi (ALL)
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Frankfurt, Tyskland
-
Freiburg, Tyskland
-
Hannover, Tyskland
-
Kiel, Tyskland
-
Münster, Tyskland
-
Regensburg, Tyskland
-
Tübingen, Tyskland
-
Ulm, Tyskland
-
Würzburg, Tyskland
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter med B-forløper ALL fikk tilbakefall etter minst induksjon og konsolidering eller med refraktær sykdom
- Mer enn 5 % eksplosjoner i benmarg
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
- Forventet levealder på ≥ 12 uker
Ekskluderingskriterier:
- Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant patologi i sentralnervesystemet (CNS).
- Infiltrasjon av cerebrospinalvæske (CSF) av ALL
- Autolog/allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen seks uker/tre måneder før start av behandling med blinatumomab
- Active Graft-versus-Host Disease (GvHD)
- Pasienter med Philadelphia-kromosom (Ph)+ ALL kvalifisert for behandling med dasatinib eller imatinib
- Kreftkjemoterapi innen to uker før start av behandling med blinatumomab
- Immunterapi (f.eks. rituximab) innen fire uker før start av behandling med blinatumomab
- Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B (HBsAg-positiv) eller hepatitt C-virus (anti-HCV-positiv)
- Gravide eller ammende kvinner
- Tidligere behandling med blinatumomab
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Blinatumomab 15 μg
Deltakerne fikk blinatumomab 15 μg/m²/dag som en kontinuerlig intravenøs infusjon med konstant strømningshastighet over 4 uker etterfulgt av et 2-ukers behandlingsfritt intervall i opptil 5 påfølgende sykluser.
|
Kontinuerlig intravenøs infusjon over fire uker per behandlingssyklus
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Blinatumomab 5/15 μg
Deltakerne fikk blinatumomab ved kontinuerlig intravenøs infusjon over 4 uker etterfulgt av et behandlingsfritt intervall på 2 uker i opptil 5 påfølgende sykluser.
Startdosen var 5 μg/m²/dag for de første syv dagene av behandlingen, etterfulgt av 15 μg/m²/dag fra og med uke 2 av behandlingen.
|
Kontinuerlig intravenøs infusjon over fire uker per behandlingssyklus
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Blinatumomab 5/15/30 μg
Deltakerne fikk blinatumomab ved kontinuerlig intravenøs infusjon over 4 uker etterfulgt av et behandlingsfritt intervall på 2 uker i opptil 5 påfølgende sykluser.
Startdosen var 5 μg/m²/dag for de første syv dagene av behandlingen, en dose på 15 μg/m²/dag i de påfølgende 7 dagene, etterfulgt av 30 μg/m²/dag fra og med uke 3 av behandlingen.
|
Kontinuerlig intravenøs infusjon over fire uker per behandlingssyklus
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentandel av deltakere med best respons på fullstendig remisjon eller fullstendig remisjon med bare delvis hematologisk restitusjon innen 2 behandlingssykluser
Tidsramme: Innenfor de første 2 behandlingssyklusene, 12 uker
|
Ved slutten av hver infusjonsperiode ble det utført en benmargsaspirasjon/biopsi for å evaluere effekten av blinatumomab. Alle hematologiske vurderinger av benmarg ble gjennomgått i et sentralt referanselaboratorium. Hematologiske remisjoner ble definert av følgende kriterier: Fullstendig respons/remisjon (CR):
Fullstendig remisjon med bare delvis hematologisk gjenoppretting (CRh*):
|
Innenfor de første 2 behandlingssyklusene, 12 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentandel av deltakere med best respons på fullstendig remisjon innen 2 behandlingssykluser
Tidsramme: Innenfor de første 2 behandlingssyklusene, 12 uker
|
Ved slutten av hver infusjonsperiode ble det utført en benmargsaspirasjon/biopsi for å evaluere effekten av blinatumomab. Alle hematologiske vurderinger av benmarg ble gjennomgått i et sentralt referanselaboratorium. Fullstendig respons/remisjon (CR) ble definert av følgende kriterier:
|
Innenfor de første 2 behandlingssyklusene, 12 uker
|
|
Prosentandel av deltakere med best respons på fullstendig remisjon med kun delvis hematologisk restitusjon innen 2 behandlingssykluser
Tidsramme: Innenfor de første 2 behandlingssyklusene, 12 uker
|
Ved slutten av hver infusjonsperiode ble det utført en benmargsaspirasjon/biopsi for å evaluere effekten av blinatumomab. Alle hematologiske vurderinger av benmarg ble gjennomgått i et sentralt referanselaboratorium. Fullstendig remisjon med bare delvis hematologisk utvinning (CRh*) ble definert av følgende kriterier:
|
Innenfor de første 2 behandlingssyklusene, 12 uker
|
|
Prosentandel av deltakere med best respons på delvis remisjon innen 2 behandlingssykluser
Tidsramme: Innenfor de første 2 behandlingssyklusene, 12 uker
|
Ved slutten av hver infusjonsperiode ble det utført en benmargsaspirasjon/biopsi for å evaluere effekten av blinatumomab. Alle hematologiske vurderinger av benmarg ble gjennomgått i et sentralt referanselaboratorium. Delvis remisjon ble definert av følgende kriterier: • Benmargseksplosjoner ≤ 25 % |
Innenfor de første 2 behandlingssyklusene, 12 uker
|
|
Prosentandel av deltakere med en minimal restsykdom (MRD)-respons under kjernestudien
Tidsramme: I løpet av kjernestudiens behandlingsperiode (opptil 30 uker).
|
En minimal restsykdomsrespons (MRD) er definert som MRD < 10^-4 blaster/kjernede celler basert på polymerasekjedereaksjon (PCR) evaluering av individuelle omorganiseringer av immunglobulin- eller T-cellereseptorgener.
|
I løpet av kjernestudiens behandlingsperiode (opptil 30 uker).
|
|
Prosentandel av deltakere som mottok en allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) etter behandling med Blinatumomab
Tidsramme: Frem til dataskjæringsdatoen 15. oktober 2012; maksimal oppfølgingstid var 459 dager
|
Prosentandelen av deltakerne som gjennomgikk umiddelbar allogen HSCT (definert som de i remisjon som gjennomgår HSCT uten å motta andre behandlinger) etter å ha avbrutt eller fullført kjernestudien.
|
Frem til dataskjæringsdatoen 15. oktober 2012; maksimal oppfølgingstid var 459 dager
|
|
Tid til hematologisk tilbakefall
Tidsramme: Frem til dataskjæringsdatoen 15. oktober 2012; maksimal oppfølgingstid var 459 dager.
|
Tid til hematologisk tilbakefall ble målt for deltakere som oppnådde en CR eller CRh* under kjernestudien og ble målt fra det tidspunktet deltakeren først oppnådde remisjon til første gang dokumenterte tilbakefall eller død på grunn av sykdomsprogresjon. Deltakere uten dokumentert tilbakefall (hematologisk eller ekstramedullært) og som ikke døde, ble sensurert på tidspunktet for deres siste benmargsvurdering eller deres siste overlevelsesoppfølgingsbesøk som bekreftet remisjon. Deltakere som døde uten å ha rapportert hematologisk tilbakefall eller uten å vise noen kliniske tegn på sykdomsprogresjon ble sensurert på dødsdagen. Hematologisk tilbakefall ble definert som:
Tid til hematologisk tilbakefall ble analysert ved Kaplan-Meier-metoder. |
Frem til dataskjæringsdatoen 15. oktober 2012; maksimal oppfølgingstid var 459 dager.
|
|
Tilbakefallsfri overlevelse
Tidsramme: Frem til dataskjæringsdatoen 15. oktober 2012; maksimal oppfølgingstid var 459 dager.
|
Tilbakefallsfri overlevelse ble kun målt for deltakere som oppnådde en CR eller CRh* under kjernestudien og ble målt fra det tidspunktet deltakeren først oppnådde remisjon til første gang dokumenterte tilbakefall eller død på grunn av en hvilken som helst årsak.
Deltakere uten dokumentert tilbakefall (hematologisk eller ekstramedullært) eller som ikke døde, ble sensurert på tidspunktet for deres siste benmargsvurdering eller deres siste overlevelsesoppfølgingsbesøk som bekreftet remisjon.
Tilbakefallsfri overlevelse ble estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoder.
|
Frem til dataskjæringsdatoen 15. oktober 2012; maksimal oppfølgingstid var 459 dager.
|
|
Total overlevelse
Tidsramme: Frem til dataskjæringsdatoen 15. oktober 2012; maksimal oppfølgingstid var 667 dager.
|
Total overlevelse ble målt for alle deltakerne fra datoen for første infusjon av blinatumomab til dødsdatoen på grunn av en hvilken som helst årsak.
Deltakere som ikke døde ble sensurert på siste dokumenterte besøksdato.
Total overlevelse ble estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoder.
|
Frem til dataskjæringsdatoen 15. oktober 2012; maksimal oppfølgingstid var 667 dager.
|
|
Antall deltakere med behandlingsfremkommede bivirkninger
Tidsramme: Fra starten av den første infusjonen til 30 dager etter slutten av den siste infusjonen i kjernestudien eller fra starten av den første infusjonen av ny behandlingssyklus til 30 dager etter slutten av den siste behandlingssyklusen; median behandlingsvarighet var 55,7 dager.
|
Bivirkninger ble evaluert for alvorlighetsgrad i henhold til karakterskalaen gitt i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versjon 3.0 og i henhold til følgende: Grad I (mild); Karakter 2 (moderat); Grad 3 (alvorlig - begrenser pasientens evne til å utføre rutinemessige aktiviteter til tross for symptomatisk behandling signifikant; Grad 4 (livstruende); Grad 5 (død). Etterforskeren brukte medisinsk skjønn for å avgjøre om det var en årsakssammenheng (dvs. sikker, sannsynlig, mulig, usannsynlig, ikke relatert) mellom en bivirkning og blinatumomab. En alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse eller effekt, som ved enhver dose: resulterte i død, var livstruende, nødvendig eller langvarig sykehusinnleggelse, resulterte i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet, er en medfødt anomali eller fødselsdefekt eller er en medisinsk viktig tilstand. |
Fra starten av den første infusjonen til 30 dager etter slutten av den siste infusjonen i kjernestudien eller fra starten av den første infusjonen av ny behandlingssyklus til 30 dager etter slutten av den siste behandlingssyklusen; median behandlingsvarighet var 55,7 dager.
|
|
Steady State Blinatumomab-konsentrasjon
Tidsramme: Prøver ble samlet ved førdosering og 48 timer etter start av infusjon, når dosen ble eskalert og på dag 8, 15, 22 og 29 av de to første syklusene.
|
Steady state-konsentrasjonen av blinatumomab ble oppsummert som de observerte konsentrasjonene samlet minst 10 timer etter at den intravenøse infusjonen ble startet for henholdsvis syklus 1 og syklus 2. Faktiske administrerte doser ble brukt i analysen. Konsentrasjoner under deteksjonsgrensen (3 pg/ml) ble satt til null før dataanalyse og konsentrasjoner under nedre grense for kvantifisering (50 pg/ml) ble ekskludert fra analysen. |
Prøver ble samlet ved førdosering og 48 timer etter start av infusjon, når dosen ble eskalert og på dag 8, 15, 22 og 29 av de to første syklusene.
|
|
Clearance av Blinatumomab
Tidsramme: Prøver ble samlet ved førdosering og 48 timer etter start av infusjon, når dosen ble eskalert og på dag 8, 15, 22 og 29 av de to første syklusene.
|
Klarering ble beregnet som R0/Css; der R0 er infusjonshastigheten (μg/m^2/time) og Css er steady state-konsentrasjonen.
|
Prøver ble samlet ved førdosering og 48 timer etter start av infusjon, når dosen ble eskalert og på dag 8, 15, 22 og 29 av de to første syklusene.
|
|
Serumcytokin toppnivåer
Tidsramme: Prøver ble samlet før behandlingsstart (baseline), og 2, 6, 24 og 48 timer etter start av medikamentinfusjon, og på disse samme tidspunktene når dosen økes i hver behandlingssyklus.
|
Aktiveringen av immuneffektorceller ble overvåket ved måling av perifere blodcytokinnivåer inkludert interleukin (IL)-2, IL-6, IL-10, tumornekrosefaktor (TNF)-α og interferon gamma (IFN-y) ved bruk av multipleks cytometriske perleanalyser.
Den nedre kvantifiseringsgrensen (LLOQ) er 125 pg/mL og grensen for deteksjon (LOD) er 20 pg/mL.
|
Prøver ble samlet før behandlingsstart (baseline), og 2, 6, 24 og 48 timer etter start av medikamentinfusjon, og på disse samme tidspunktene når dosen økes i hver behandlingssyklus.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Max Topp, MD, University of Wuerzburg
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Zhu M, Wu B, Brandl C, Johnson J, Wolf A, Chow A, Doshi S. Blinatumomab, a Bispecific T-cell Engager (BiTE((R))) for CD-19 Targeted Cancer Immunotherapy: Clinical Pharmacology and Its Implications. Clin Pharmacokinet. 2016 Oct;55(10):1271-1288. doi: 10.1007/s40262-016-0405-4.
- Nagele V, Kratzer A, Zugmaier G, Holland C, Hijazi Y, Topp MS, Gokbuget N, Baeuerle PA, Kufer P, Wolf A, Klinger M. Changes in clinical laboratory parameters and pharmacodynamic markers in response to blinatumomab treatment of patients with relapsed/refractory ALL. Exp Hematol Oncol. 2017 May 18;6:14. doi: 10.1186/s40164-017-0074-5. eCollection 2017.
- Topp MS, Gokbuget N, Zugmaier G, Klappers P, Stelljes M, Neumann S, Viardot A, Marks R, Diedrich H, Faul C, Reichle A, Horst HA, Bruggemann M, Wessiepe D, Holland C, Alekar S, Mergen N, Einsele H, Hoelzer D, Bargou RC. Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014 Dec 20;32(36):4134-40. doi: 10.1200/JCO.2014.56.3247. Epub 2014 Nov 10.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- MT103-206
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .