Исследование BiTE® Blinatumomab (MT103) у взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-предшественником острого лимфобластного лейкоза (ALL)
Открытое многоцентровое исследовательское исследование фазы II для оценки эффективности, безопасности и переносимости антитела BiTE® Блинатумомаба у взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-предшественником острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ)
Обзор исследования
Подробное описание
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Frankfurt, Германия
-
Freiburg, Германия
-
Hannover, Германия
-
Kiel, Германия
-
Münster, Германия
-
Regensburg, Германия
-
Tübingen, Германия
-
Ulm, Германия
-
Würzburg, Германия
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с В-предшественником ОЛЛ с рецидивом, по крайней мере, после индукции и консолидации или с рефрактерным заболеванием
- Более 5% бластов в костном мозге
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
- Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
Критерий исключения:
- История или наличие клинически значимой патологии центральной нервной системы (ЦНС)
- Инфильтрация спинномозговой жидкости (ЦСЖ) при ВСЕХ
- Аутологичная/аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение шести недель/трех месяцев до начала лечения блинатумомабом
- Активная болезнь «трансплантат против хозяина» (GvHD)
- Пациенты с филадельфийской хромосомой (Ph) + ВСЕ, имеющие право на лечение дазатинибом или иматинибом
- Химиотерапия рака в течение двух недель до начала лечения блинатумомабом
- Иммунотерапия (например, ритуксимаб) в течение четырех недель до начала лечения блинатумомабом
- Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатитом В (HBsAg-позитивный) или вирусом гепатита С (анти-HCV-положительный)
- Беременные или кормящие женщины
- Предшествующее лечение блинатумомабом
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Блинатумомаб 15 мкг
Участники получали блинатумомаб 15 мкг/м²/день в виде непрерывной внутривенной инфузии с постоянной скоростью потока в течение 4 недель с последующим 2-недельным перерывом в лечении до 5 последовательных циклов.
|
Непрерывная внутривенная инфузия в течение четырех недель на цикл лечения
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Блинатумомаб 5/15 мкг
Участники получали блинатумомаб путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели до 5 последовательных циклов.
Начальная доза составляла 5 мкг/м²/сут в течение первых семи дней лечения, затем 15 мкг/м²/сут, начиная со 2-й недели лечения.
|
Непрерывная внутривенная инфузия в течение четырех недель на цикл лечения
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Блинатумомаб 5/15/30 мкг
Участники получали блинатумомаб путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели до 5 последовательных циклов.
Начальная доза составляла 5 мкг/м²/сут в течение первых семи дней лечения, доза 15 мкг/м²/сут в последующие 7 дней, а затем 30 мкг/м²/сут, начиная с 3-й недели лечения.
|
Непрерывная внутривенная инфузия в течение четырех недель на цикл лечения
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент участников с лучшим ответом полной ремиссии или полной ремиссии только с частичным гематологическим восстановлением в течение 2 циклов лечения
Временное ограничение: В течение первых 2 циклов лечения, 12 недель
|
В конце каждого периода инфузии выполняли аспирацию/биопсию костного мозга для оценки эффективности блинатумомаба. Все гематологические оценки костного мозга были рассмотрены в центральной референс-лаборатории. Гематологические ремиссии определяли по следующим критериям: Полный ответ/ремиссия (CR):
Полная ремиссия только с частичным гематологическим восстановлением (CRh*):
|
В течение первых 2 циклов лечения, 12 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент участников с лучшим ответом полной ремиссии в течение 2 циклов лечения
Временное ограничение: В течение первых 2 циклов лечения, 12 недель
|
В конце каждого периода инфузии выполняли аспирацию/биопсию костного мозга для оценки эффективности блинатумомаба. Все гематологические оценки костного мозга были рассмотрены в центральной референс-лаборатории. Полный ответ/ремиссия (ПО) определялась по следующим критериям:
|
В течение первых 2 циклов лечения, 12 недель
|
|
Процент участников с лучшим ответом полной ремиссии только с частичным гематологическим восстановлением в течение 2 циклов лечения
Временное ограничение: В течение первых 2 циклов лечения, 12 недель
|
В конце каждого периода инфузии выполняли аспирацию/биопсию костного мозга для оценки эффективности блинатумомаба. Все гематологические оценки костного мозга были рассмотрены в центральной референс-лаборатории. Полная ремиссия с частичным гематологическим восстановлением (CRh*) определялась по следующим критериям:
|
В течение первых 2 циклов лечения, 12 недель
|
|
Процент участников с лучшим ответом частичной ремиссии в течение 2 циклов лечения
Временное ограничение: В течение первых 2 циклов лечения, 12 недель
|
В конце каждого периода инфузии выполняли аспирацию/биопсию костного мозга для оценки эффективности блинатумомаба. Все гематологические оценки костного мозга были рассмотрены в центральной референс-лаборатории. Частичная ремиссия определялась по следующим критериям: • Бласты костного мозга ≤ 25% |
В течение первых 2 циклов лечения, 12 недель
|
|
Процент участников с ответом на минимальное остаточное заболевание (MRD) во время основного исследования
Временное ограничение: В течение основного периода лечения (до 30 недель).
|
Реакция минимального остаточного заболевания (MRD) определяется как MRD < 10 ^ -4 бластов / ядерных клеток на основе оценки полимеразной цепной реакции (ПЦР) индивидуальных перестроек генов иммуноглобулина или Т-клеточного рецептора.
|
В течение основного периода лечения (до 30 недель).
|
|
Процент участников, получивших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) после лечения блинатумомабом
Временное ограничение: До даты окончания сбора данных 15 октября 2012 г.; максимальное время наблюдения составило 459 дней.
|
Процент участников, перенесших немедленную аллогенную ТГСК (определяемых как пациенты в состоянии ремиссии, которые проходят ТГСК без какого-либо другого лечения) после прекращения или завершения основного исследования.
|
До даты окончания сбора данных 15 октября 2012 г.; максимальное время наблюдения составило 459 дней.
|
|
Время до гематологического рецидива
Временное ограничение: До даты окончания сбора данных 15 октября 2012 г.; максимальное время наблюдения составило 459 дней.
|
Время до гематологического рецидива было измерено для участников, достигших CR или CRh* во время основного исследования, и измерялось с момента, когда участник впервые достиг ремиссии, до первого зарегистрированного рецидива или смерти из-за прогрессирования заболевания. Участники без задокументированного рецидива (гематологического или экстрамедуллярного) и которые не умерли, подвергались цензуре во время их последней оценки костного мозга или их последнего визита для наблюдения за выживаемостью, подтверждающего ремиссию. Участники, которые умерли без сообщения о гематологическом рецидиве или без каких-либо клинических признаков прогрессирования заболевания, подвергались цензуре в день их смерти. Гематологический рецидив определяли как:
Время до гематологического рецидива анализировали по методу Каплана-Мейера. |
До даты окончания сбора данных 15 октября 2012 г.; максимальное время наблюдения составило 459 дней.
|
|
Безрецидивное выживание
Временное ограничение: До даты окончания сбора данных 15 октября 2012 г.; максимальное время наблюдения составило 459 дней.
|
Безрецидивная выживаемость измерялась только для участников, достигших CR или CRh* во время основного исследования, и измерялась с момента, когда участник впервые достиг ремиссии, до первого задокументированного рецидива или смерти по любой причине.
Участники без задокументированного рецидива (гематологического или экстрамедуллярного) или которые не умерли, подвергались цензуре во время их последней оценки костного мозга или их последнего визита для наблюдения за выживаемостью, подтверждающего ремиссию.
Безрецидивную выживаемость оценивали по методу Каплана-Мейера.
|
До даты окончания сбора данных 15 октября 2012 г.; максимальное время наблюдения составило 459 дней.
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: До даты окончания сбора данных 15 октября 2012 г.; максимальное время наблюдения составило 667 дней.
|
Общая выживаемость измерялась для всех участников с даты первой инфузии блинатумомаба до даты смерти по любой причине.
Участники, которые не умерли, подвергались цензуре в последний задокументированный день посещения.
Общую выживаемость оценивали по методу Каплана-Мейера.
|
До даты окончания сбора данных 15 октября 2012 г.; максимальное время наблюдения составило 667 дней.
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения
Временное ограничение: От начала первой инфузии до 30 дней после окончания последней инфузии в основном исследовании или от начала инфузии первого цикла повторного лечения до 30 дней после окончания последнего цикла повторного лечения; средняя продолжительность лечения составила 55,7 дней.
|
Серьезность нежелательных явлений оценивали в соответствии со шкалой оценок, представленной в «Общих терминологических критериях нежелательных явлений» (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 3.0, и в соответствии со следующим: I степень (легкая); 2 степень (умеренная); 3-я степень (тяжелая - значительно ограничивает способность больного к выполнению рутинных действий, несмотря на симптоматическую терапию; 4-я степень (угрожающая жизни); 5-я степень (смерть). Исследователь использовал медицинское заключение для определения наличия причинно-следственной связи (т. е. определенной, вероятной, возможной, маловероятной, несвязанной) между нежелательным явлением и блинатумомабом. Серьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление или эффект, который при любой дозе: привело к смерти, было опасным для жизни, потребовало или пролонгировало госпитализацию, привело к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности, является врожденной аномалией или врожденным дефектом или является важным с медицинской точки зрения состоянием. |
От начала первой инфузии до 30 дней после окончания последней инфузии в основном исследовании или от начала инфузии первого цикла повторного лечения до 30 дней после окончания последнего цикла повторного лечения; средняя продолжительность лечения составила 55,7 дней.
|
|
Концентрация блинатумомаба в равновесном состоянии
Временное ограничение: Образцы собирали до введения дозы и через 48 часов после начала инфузии, при увеличении дозы и на 8, 15, 22 и 29 дни первых 2 циклов.
|
Равновесная концентрация блинатумомаба суммировалась как наблюдаемые концентрации, полученные по крайней мере через 10 часов после начала внутривенной инфузии для цикла 1 и цикла 2 соответственно. В анализе использовали фактически введенные дозы. Концентрации ниже предела обнаружения (3 пг/мл) были обнулены перед анализом данных, а концентрации ниже нижнего предела количественного определения (50 пг/мл) были исключены из анализа. |
Образцы собирали до введения дозы и через 48 часов после начала инфузии, при увеличении дозы и на 8, 15, 22 и 29 дни первых 2 циклов.
|
|
Клиренс Блинатумомаба
Временное ограничение: Образцы собирали до введения дозы и через 48 часов после начала инфузии, при увеличении дозы и на 8, 15, 22 и 29 дни первых 2 циклов.
|
Клиренс рассчитывали как R0/Css; где R0 — скорость инфузии (мкг/м^2/час), а Css — концентрация в стационарном состоянии.
|
Образцы собирали до введения дозы и через 48 часов после начала инфузии, при увеличении дозы и на 8, 15, 22 и 29 дни первых 2 циклов.
|
|
Пиковые уровни цитокинов в сыворотке
Временное ограничение: Образцы собирали до начала лечения (базовый уровень), через 2, 6, 24 и 48 часов после начала инфузии лекарственного средства и в эти же моменты времени, когда доза увеличивалась в каждом цикле лечения.
|
Активацию иммунных эффекторных клеток контролировали путем измерения уровней цитокинов в периферической крови, включая интерлейкин (ИЛ)-2, ИЛ-6, ИЛ-10, фактор некроза опухоли (ФНО)-α и интерферон-гамма (ИФН-γ) с использованием мультиплексного метода. цитометрические анализы шариков.
Нижний предел количественного определения (LLOQ) составляет 125 пг/мл, а предел обнаружения (LOD) — 20 пг/мл.
|
Образцы собирали до начала лечения (базовый уровень), через 2, 6, 24 и 48 часов после начала инфузии лекарственного средства и в эти же моменты времени, когда доза увеличивалась в каждом цикле лечения.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Max Topp, MD, University of Wuerzburg
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Zhu M, Wu B, Brandl C, Johnson J, Wolf A, Chow A, Doshi S. Blinatumomab, a Bispecific T-cell Engager (BiTE((R))) for CD-19 Targeted Cancer Immunotherapy: Clinical Pharmacology and Its Implications. Clin Pharmacokinet. 2016 Oct;55(10):1271-1288. doi: 10.1007/s40262-016-0405-4.
- Nagele V, Kratzer A, Zugmaier G, Holland C, Hijazi Y, Topp MS, Gokbuget N, Baeuerle PA, Kufer P, Wolf A, Klinger M. Changes in clinical laboratory parameters and pharmacodynamic markers in response to blinatumomab treatment of patients with relapsed/refractory ALL. Exp Hematol Oncol. 2017 May 18;6:14. doi: 10.1186/s40164-017-0074-5. eCollection 2017.
- Topp MS, Gokbuget N, Zugmaier G, Klappers P, Stelljes M, Neumann S, Viardot A, Marks R, Diedrich H, Faul C, Reichle A, Horst HA, Bruggemann M, Wessiepe D, Holland C, Alekar S, Mergen N, Einsele H, Hoelzer D, Bargou RC. Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014 Dec 20;32(36):4134-40. doi: 10.1200/JCO.2014.56.3247. Epub 2014 Nov 10.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- MT103-206
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .