Studie van de BiTE® Blinatumomab (MT103) bij volwassen patiënten met recidiverende/refractaire precursor B acute lymfoblastische leukemie (ALL)
Een open-label, multicenter, verkennend fase II-onderzoek om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van het BiTE®-antilichaam blinatumomab te evalueren bij volwassen patiënten met recidiverende/refractaire precursor-B acute lymfoblastische leukemie (ALL)
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Frankfurt, Duitsland
-
Freiburg, Duitsland
-
Hannover, Duitsland
-
Kiel, Duitsland
-
Münster, Duitsland
-
Regensburg, Duitsland
-
Tübingen, Duitsland
-
Ulm, Duitsland
-
Würzburg, Duitsland
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten met B-precursor ALL hervielen na ten minste inductie en consolidatie of hadden een refractaire ziekte
- Meer dan 5% blasten in het beenmerg
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2
- Levensverwachting van ≥ 12 weken
Uitsluitingscriteria:
- Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante pathologie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
- Infiltratie van cerebrospinale vloeistof (CSF) door ALL
- Autologe/allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) binnen zes weken/drie maanden voorafgaand aan de start van de behandeling met blinatumomab
- Actieve graft-versus-hostziekte (GvHD)
- Patiënten met Philadelphia-chromosoom (Ph)+ ALL die in aanmerking komen voor behandeling met dasatinib of imatinib
- Kankerchemotherapie binnen twee weken voorafgaand aan de start van de behandeling met blinatumomab
- Immunotherapie (bijv. rituximab) binnen vier weken voorafgaand aan de start van de behandeling met blinatumomab
- Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B (HBsAg-positief) of hepatitis C-virus (anti-HCV-positief)
- Zwangere of zogende vrouwen
- Eerdere behandeling met blinatumomab
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Blinatumomab 15 μg
Deelnemers kregen blinatumomab 15 μg/m²/dag als een continu intraveneus infuus met een constante stroomsnelheid gedurende 4 weken, gevolgd door een behandelingsvrij interval van 2 weken gedurende maximaal 5 opeenvolgende cycli.
|
Continue intraveneuze infusie gedurende vier weken per behandelingscyclus
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Blinatumomab 5/15 μg
De deelnemers kregen blinatumomab via continue intraveneuze infusie gedurende 4 weken, gevolgd door een behandelingsvrij interval van 2 weken gedurende maximaal 5 opeenvolgende cycli.
De aanvangsdosis was 5 μg/m²/dag gedurende de eerste zeven dagen van de behandeling, gevolgd door 15 μg/m²/dag vanaf week 2 van de behandeling.
|
Continue intraveneuze infusie gedurende vier weken per behandelingscyclus
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Blinatumomab 5/15/30 μg
De deelnemers kregen blinatumomab via continue intraveneuze infusie gedurende 4 weken, gevolgd door een behandelingsvrij interval van 2 weken gedurende maximaal 5 opeenvolgende cycli.
De aanvangsdosis was 5 μg/m²/dag gedurende de eerste zeven dagen van de behandeling, een dosis van 15 μg/m²/dag in de daaropvolgende 7 dagen, gevolgd door 30 μg/m²/dag vanaf week 3 van de behandeling.
|
Continue intraveneuze infusie gedurende vier weken per behandelingscyclus
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage deelnemers met een beste respons van volledige remissie of volledige remissie met slechts gedeeltelijk hematologisch herstel binnen 2 behandelingscycli
Tijdsspanne: Binnen de eerste 2 behandelingscycli, 12 weken
|
Aan het einde van elke infusieperiode werd een beenmergpunctie/-biopsie uitgevoerd om de werkzaamheid van blinatumomab te beoordelen. Alle hematologische beoordelingen van het beenmerg werden beoordeeld in een centraal referentielaboratorium. Hematologische remissies werden gedefinieerd door de volgende criteria: Volledige respons/remissie (CR):
Volledige remissie met slechts gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh*):
|
Binnen de eerste 2 behandelingscycli, 12 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage deelnemers met een beste respons van volledige remissie binnen 2 behandelingscycli
Tijdsspanne: Binnen de eerste 2 behandelingscycli, 12 weken
|
Aan het einde van elke infusieperiode werd een beenmergpunctie/-biopsie uitgevoerd om de werkzaamheid van blinatumomab te beoordelen. Alle hematologische beoordelingen van het beenmerg werden beoordeeld in een centraal referentielaboratorium. Volledige respons/remissie (CR) werd gedefinieerd aan de hand van de volgende criteria:
|
Binnen de eerste 2 behandelingscycli, 12 weken
|
|
Percentage deelnemers met een beste respons van volledige remissie met slechts gedeeltelijk hematologisch herstel binnen 2 behandelingscycli
Tijdsspanne: Binnen de eerste 2 behandelingscycli, 12 weken
|
Aan het einde van elke infusieperiode werd een beenmergpunctie/-biopsie uitgevoerd om de werkzaamheid van blinatumomab te beoordelen. Alle hematologische beoordelingen van het beenmerg werden beoordeeld in een centraal referentielaboratorium. Volledige remissie met slechts gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh*) werd gedefinieerd aan de hand van de volgende criteria:
|
Binnen de eerste 2 behandelingscycli, 12 weken
|
|
Percentage deelnemers met een beste respons van gedeeltelijke remissie binnen 2 behandelingscycli
Tijdsspanne: Binnen de eerste 2 behandelingscycli, 12 weken
|
Aan het einde van elke infusieperiode werd een beenmergpunctie/-biopsie uitgevoerd om de werkzaamheid van blinatumomab te beoordelen. Alle hematologische beoordelingen van het beenmerg werden beoordeeld in een centraal referentielaboratorium. Gedeeltelijke remissie werd gedefinieerd door de volgende criteria: • Beenmergontploffing ≤ 25% |
Binnen de eerste 2 behandelingscycli, 12 weken
|
|
Percentage deelnemers met een minimale residuele ziekte (MRD)-respons tijdens de kernstudie
Tijdsspanne: Tijdens de behandelingsperiode van de kernstudie (tot 30 weken).
|
Een minimale residuele ziekte (MRD)-respons wordt gedefinieerd als MRD < 10^-4 blasten/cellen met kern op basis van polymerasekettingreactie (PCR)-evaluatie van individuele herschikkingen van immunoglobuline- of T-celreceptorgenen.
|
Tijdens de behandelingsperiode van de kernstudie (tot 30 weken).
|
|
Percentage deelnemers dat een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) heeft gekregen na behandeling met blinatumomab
Tijdsspanne: Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 15 oktober 2012; maximale follow-up tijd was 459 dagen
|
Het percentage deelnemers dat onmiddellijke allogene HSCT onderging (gedefinieerd als degenen in remissie die HSCT ondergaan zonder andere behandelingen te krijgen) nadat ze de kernstudie hebben stopgezet of voltooid.
|
Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 15 oktober 2012; maximale follow-up tijd was 459 dagen
|
|
Tijd tot hematologische terugval
Tijdsspanne: Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 15 oktober 2012; maximale follow-up tijd was 459 dagen.
|
De tijd tot hematologische terugval werd gemeten voor deelnemers die een CR of CRh* bereikten tijdens de kernstudie en werd gemeten vanaf het moment dat de deelnemer voor het eerst remissie bereikte tot de eerste gedocumenteerde terugval of overlijden als gevolg van ziekteprogressie. Deelnemers zonder een gedocumenteerde terugval (hematologisch of extramedullair) en die niet stierven, werden gecensureerd op het moment van hun laatste beenmergonderzoek of hun laatste overlevingsbezoek ter bevestiging van remissie. Deelnemers die stierven zonder hematologische terugval te hebben gemeld of zonder enig klinisch teken van ziekteprogressie te vertonen, werden gecensureerd op de dag van overlijden. Hematologische terugval werd gedefinieerd als:
Tijd tot hematologische terugval werd geanalyseerd met Kaplan-Meier-methoden. |
Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 15 oktober 2012; maximale follow-up tijd was 459 dagen.
|
|
Overleven zonder terugval
Tijdsspanne: Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 15 oktober 2012; maximale follow-up tijd was 459 dagen.
|
Terugvalvrije overleving werd alleen gemeten voor deelnemers die een CR of CRh* bereikten tijdens het hoofdonderzoek en werd gemeten vanaf het moment dat de deelnemer voor het eerst remissie bereikte tot de eerste gedocumenteerde terugval of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Deelnemers zonder een gedocumenteerde terugval (hematologisch of extramedullair) of die niet stierven, werden gecensureerd op het moment van hun laatste beenmergonderzoek of hun laatste overlevingsbezoek ter bevestiging van remissie.
De terugvalvrije overleving werd geschat met behulp van Kaplan-Meier-methoden.
|
Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 15 oktober 2012; maximale follow-up tijd was 459 dagen.
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 15 oktober 2012; maximale follow-up tijd was 667 dagen.
|
De totale overleving werd gemeten voor alle deelnemers vanaf de datum van de eerste infusie van blinatumomab tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.
Deelnemers die niet stierven, werden gecensureerd op de laatste gedocumenteerde bezoekdatum.
De totale overleving werd geschat met behulp van Kaplan-Meier-methoden.
|
Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 15 oktober 2012; maximale follow-up tijd was 667 dagen.
|
|
Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen
Tijdsspanne: Vanaf de start van de eerste infusie tot 30 dagen na het einde van de laatste infusie in het kernonderzoek of vanaf de start van de eerste herbehandelingscyclus infusie tot 30 dagen na het einde van de laatste herbehandelingscyclus; de mediane behandelingsduur was 55,7 dagen.
|
Bijwerkingen werden beoordeeld op ernst volgens de beoordelingsschaal in de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 3.0 van het National Cancer Institute (NCI) en volgens het volgende: Klasse I (mild); Graad 2 (matig); Graad 3 (ernstig - beperkt aanzienlijk het vermogen van de patiënt om routinematige activiteiten uit te voeren ondanks symptomatische therapie; Graad 4 (levensbedreigend); Graad 5 (overlijden). De onderzoeker gebruikte medisch oordeel om te bepalen of er een oorzakelijk verband was (dwz zeker, waarschijnlijk, mogelijk, onwaarschijnlijk, niet gerelateerd) tussen een bijwerking en blinatumomab. Een ernstige bijwerking is elk ongewenst medisch voorval of effect dat bij elke dosis: resulteerde in de dood, levensbedreigend was, vereiste of langdurige ziekenhuisopname, resulteerde in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, is een aangeboren afwijking of geboorteafwijking of is een medisch belangrijke aandoening. |
Vanaf de start van de eerste infusie tot 30 dagen na het einde van de laatste infusie in het kernonderzoek of vanaf de start van de eerste herbehandelingscyclus infusie tot 30 dagen na het einde van de laatste herbehandelingscyclus; de mediane behandelingsduur was 55,7 dagen.
|
|
Steady state blinatumomab-concentratie
Tijdsspanne: Monsters werden verzameld vóór de dosis en 48 uur na het begin van de infusie, wanneer de dosis werd verhoogd en op dag 8, 15, 22 en 29 van de eerste 2 cycli.
|
De steady state-concentratie van blinatumomab werd samengevat als de waargenomen concentraties die werden verzameld ten minste 10 uur nadat de intraveneuze infusie was gestart voor respectievelijk cyclus 1 en cyclus 2. Werkelijke toegediende doses werden gebruikt in de analyse. Concentraties onder de detectiegrens (3 pg/ml) werden vóór gegevensanalyse op nul gezet en concentraties onder de onderste kwantificeringsgrens (50 pg/ml) werden uitgesloten van analyse. |
Monsters werden verzameld vóór de dosis en 48 uur na het begin van de infusie, wanneer de dosis werd verhoogd en op dag 8, 15, 22 en 29 van de eerste 2 cycli.
|
|
Klaring van blinatumomab
Tijdsspanne: Monsters werden verzameld vóór de dosis en 48 uur na het begin van de infusie, wanneer de dosis werd verhoogd en op dag 8, 15, 22 en 29 van de eerste 2 cycli.
|
Klaring werd berekend als R0/Css; waarbij R0 de infusiesnelheid is (μg/m^2/uur) en Css de steady-state-concentratie is.
|
Monsters werden verzameld vóór de dosis en 48 uur na het begin van de infusie, wanneer de dosis werd verhoogd en op dag 8, 15, 22 en 29 van de eerste 2 cycli.
|
|
Serum cytokine piekniveaus
Tijdsspanne: Monsters werden verzameld voorafgaand aan de start van de behandeling (baseline) en 2, 6, 24 en 48 uur na de start van de geneesmiddelinfusie, en op dezelfde tijdstippen waarop de dosis in elke behandelingscyclus wordt verhoogd.
|
De activatie van immuuneffectorcellen werd gevolgd door meting van perifere bloedcytokineniveaus, waaronder interleukine (IL)-2, IL-6, IL-10, tumornecrosefactor (TNF)-α en interferon-gamma (IFN-γ) met behulp van multiplex cytometrische parelassays.
De onderste bepaalbaarheidsgrens (LLOQ) is 125 pg/ml en de detectiegrens (LOD) is 20 pg/ml.
|
Monsters werden verzameld voorafgaand aan de start van de behandeling (baseline) en 2, 6, 24 en 48 uur na de start van de geneesmiddelinfusie, en op dezelfde tijdstippen waarop de dosis in elke behandelingscyclus wordt verhoogd.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Max Topp, MD, University of Wuerzburg
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Zhu M, Wu B, Brandl C, Johnson J, Wolf A, Chow A, Doshi S. Blinatumomab, a Bispecific T-cell Engager (BiTE((R))) for CD-19 Targeted Cancer Immunotherapy: Clinical Pharmacology and Its Implications. Clin Pharmacokinet. 2016 Oct;55(10):1271-1288. doi: 10.1007/s40262-016-0405-4.
- Nagele V, Kratzer A, Zugmaier G, Holland C, Hijazi Y, Topp MS, Gokbuget N, Baeuerle PA, Kufer P, Wolf A, Klinger M. Changes in clinical laboratory parameters and pharmacodynamic markers in response to blinatumomab treatment of patients with relapsed/refractory ALL. Exp Hematol Oncol. 2017 May 18;6:14. doi: 10.1186/s40164-017-0074-5. eCollection 2017.
- Topp MS, Gokbuget N, Zugmaier G, Klappers P, Stelljes M, Neumann S, Viardot A, Marks R, Diedrich H, Faul C, Reichle A, Horst HA, Bruggemann M, Wessiepe D, Holland C, Alekar S, Mergen N, Einsele H, Hoelzer D, Bargou RC. Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014 Dec 20;32(36):4134-40. doi: 10.1200/JCO.2014.56.3247. Epub 2014 Nov 10.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- MT103-206
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .