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Studie zu BiTE® Blinatumomab (MT103) bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-Vorstufe akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)

23. Januar 2017 aktualisiert von: Amgen Research (Munich) GmbH

Eine offene, multizentrische, explorative Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit des BiTE®-Antikörpers Blinatumomab bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-Vorstufe akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)

Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob der bispezifische T-Zell-Engager Blinatumomab bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-Vorläufer-ALL wirksam, sicher und verträglich ist.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die rezidivierende/refraktäre B-Vorläufer-ALL bei erwachsenen Patienten ist eine aggressive bösartige Erkrankung mit schlechter Prognose und ungedecktem medizinischem Bedarf. Weitere Therapieansätze sind dringend erforderlich. Blinatumomab ist ein bispezifisches Einzelketten-Antikörperkonstrukt, das entwickelt wurde, um B-Zellen und T-Zellen zu verbinden, was zu einer T-Zell-Aktivierung und einer zytotoxischen T-Zell-Antwort gegen CD19-exprimierende Zellen führt. Der Zweck dieser Studie ist die Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit verschiedener Dosen des bispezifischen T-Zell-Engagements Blinatumomab bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-Vorläufer-ALL. Die Teilnehmer erhalten bis zu fünf 4-wöchige Zyklen einer intravenösen Behandlung mit Blinatumomab.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

36

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Frankfurt, Deutschland
      • Freiburg, Deutschland
      • Hannover, Deutschland
      • Kiel, Deutschland
      • Münster, Deutschland
      • Regensburg, Deutschland
      • Tübingen, Deutschland
      • Ulm, Deutschland
      • Würzburg, Deutschland

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit B-Vorläufer-ALL erlitten nach mindestens Induktion und Konsolidierung einen Rückfall oder hatten eine refraktäre Erkrankung
  • Mehr als 5 % Blasten im Knochenmark
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
  • Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen

Ausschlusskriterien:

  • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten Pathologie des Zentralnervensystems (ZNS).
  • Infiltration von Liquor cerebrospinalis (CSF) durch ALL
  • Autologe/allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) innerhalb von sechs Wochen/drei Monaten vor Beginn der Behandlung mit Blinatumomab
  • Aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD)
  • Patienten mit Philadelphia-Chromosom (Ph)+ ALL, die für eine Behandlung mit Dasatinib oder Imatinib geeignet sind
  • Krebs-Chemotherapie innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Blinatumomab
  • Immuntherapie (z. Rituximab) innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Behandlung mit Blinatumomab
  • Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis C-Virus (anti-HCV-positiv)
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Vorherige Behandlung mit Blinatumomab

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Blinatumomab 15 μg
Die Teilnehmer erhielten Blinatumomab 15 μg/m²/Tag als intravenöse Dauerinfusion mit einer konstanten Flussrate über 4 Wochen, gefolgt von einem 2-wöchigen behandlungsfreien Intervall für bis zu 5 aufeinanderfolgende Zyklen.
Biologisch: Blinatumomab
Kontinuierliche intravenöse Infusion über vier Wochen pro Behandlungszyklus
Andere Namen:
  • MT103
  • AMG103
  • BLINCYTO™
Experimental: Blinatumomab 5/15 μg
Die Teilnehmer erhielten Blinatumomab als intravenöse Dauerinfusion über 4 Wochen, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 2 Wochen für bis zu 5 aufeinanderfolgende Zyklen. Die Anfangsdosis betrug 5 μg/m²/Tag für die ersten sieben Behandlungstage, gefolgt von 15 μg/m²/Tag ab Woche 2 der Behandlung.
Biologisch: Blinatumomab
Kontinuierliche intravenöse Infusion über vier Wochen pro Behandlungszyklus
Andere Namen:
  • MT103
  • AMG103
  • BLINCYTO™
Experimental: Blinatumomab 5/15/30 μg
Die Teilnehmer erhielten Blinatumomab als intravenöse Dauerinfusion über 4 Wochen, gefolgt von einem behandlungsfreien Intervall von 2 Wochen für bis zu 5 aufeinanderfolgende Zyklen. Die Anfangsdosis betrug 5 μg/m²/Tag an den ersten sieben Behandlungstagen, eine Dosis von 15 μg/m²/Tag an den folgenden 7 Tagen, gefolgt von 30 μg/m²/Tag ab Woche 3 der Behandlung.
Biologisch: Blinatumomab
Kontinuierliche intravenöse Infusion über vier Wochen pro Behandlungszyklus
Andere Namen:
  • MT103
  • AMG103
  • BLINCYTO™

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Teilnehmer mit bestem Ansprechen auf vollständige Remission oder vollständige Remission mit nur teilweiser hämatologischer Erholung innerhalb von 2 Behandlungszyklen
Zeitfenster: Innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen 12 Wochen

Am Ende jeder Infusionsperiode wurde eine Knochenmarkpunktion/-biopsie durchgeführt, um die Wirksamkeit von Blinatumomab zu beurteilen. Alle hämatologischen Untersuchungen des Knochenmarks wurden in einem zentralen Referenzlabor überprüft. Hämatologische Remissionen wurden durch die folgenden Kriterien definiert:

Vollständiges Ansprechen/Remission (CR):

  • Weniger als oder gleich 5 % Blasten im Knochenmark
  • Kein Hinweis auf zirkulierende Blasten oder extramedulläre Erkrankung

  • Vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes:

    • Blutplättchen > 100.000/μl
    • Hämoglobin ≥ 11 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/μl

Vollständige Remission mit nur teilweiser hämatologischer Erholung (CRh*):

  • Weniger als oder gleich 5 % Blasten im Knochenmark
  • Kein Hinweis auf zirkulierende Blasten oder extramedulläre Erkrankung

  • Teilweise Wiederherstellung des peripheren Blutbildes:

    • Blutplättchen > 50.000/μl
    • Hämoglobin ≥ 7 g/dl
    • ANC > 500/μl.
Innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen 12 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Teilnehmer mit bestem Ansprechen auf vollständige Remission innerhalb von 2 Behandlungszyklen
Zeitfenster: Innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen 12 Wochen

Am Ende jeder Infusionsperiode wurde eine Knochenmarkpunktion/-biopsie durchgeführt, um die Wirksamkeit von Blinatumomab zu beurteilen. Alle hämatologischen Untersuchungen des Knochenmarks wurden in einem zentralen Referenzlabor überprüft. Vollständiges Ansprechen/Remission (CR) wurde durch die folgenden Kriterien definiert:

  • Weniger als oder gleich 5 % Blasten im Knochenmark
  • Kein Hinweis auf zirkulierende Blasten oder extramedulläre Erkrankung

  • Vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes:

    • Blutplättchen > 100.000/μl
    • Hämoglobin ≥ 11 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/μl
Innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen 12 Wochen
Prozentsatz der Teilnehmer mit bestem Ansprechen auf vollständige Remission mit nur teilweiser hämatologischer Erholung innerhalb von 2 Behandlungszyklen
Zeitfenster: Innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen 12 Wochen

Am Ende jeder Infusionsperiode wurde eine Knochenmarkpunktion/-biopsie durchgeführt, um die Wirksamkeit von Blinatumomab zu beurteilen. Alle hämatologischen Untersuchungen des Knochenmarks wurden in einem zentralen Referenzlabor überprüft. Vollständige Remission mit nur teilweiser hämatologischer Erholung (CRh*) wurde durch die folgenden Kriterien definiert:

  • Weniger als oder gleich 5 % Blasten im Knochenmark
  • Kein Hinweis auf zirkulierende Blasten oder extramedulläre Erkrankung

  • Teilweise Wiederherstellung des peripheren Blutbildes:

    • Blutplättchen > 50.000/μl
    • Hämoglobin ≥ 7 g/dl
    • ANC > 500/μl.
Innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen 12 Wochen
Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Ansprechen einer partiellen Remission innerhalb von 2 Behandlungszyklen
Zeitfenster: Innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen 12 Wochen

Am Ende jeder Infusionsperiode wurde eine Knochenmarkpunktion/-biopsie durchgeführt, um die Wirksamkeit von Blinatumomab zu beurteilen. Alle hämatologischen Untersuchungen des Knochenmarks wurden in einem zentralen Referenzlabor überprüft. Partielle Remission wurde durch die folgenden Kriterien definiert:

• Knochenmarksblasten ≤ 25 %
Innerhalb der ersten 2 Behandlungszyklen 12 Wochen
Prozentsatz der Teilnehmer mit einem Ansprechen auf minimale Resterkrankung (MRD) während der Kernstudie
Zeitfenster: Während des Behandlungszeitraums der Kernstudie (bis zu 30 Wochen).
Eine minimale Residual Disease (MRD)-Reaktion ist definiert als MRD < 10^-4 Blasten/kernhaltige Zellen, basierend auf der Auswertung der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) einzelner Umlagerungen von Immunglobulin- oder T-Zell-Rezeptorgenen.
Während des Behandlungszeitraums der Kernstudie (bis zu 30 Wochen).
Prozentsatz der Teilnehmer, die nach der Behandlung mit Blinatumomab eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhielten
Zeitfenster: Bis zum Datenstichtag 15. Oktober 2012; Die maximale Nachbeobachtungszeit betrug 459 Tage
Der Prozentsatz der Teilnehmer, die sich sofort einer allogenen HSCT unterzogen haben (definiert als diejenigen in Remission, die sich einer HSCT unterziehen, ohne andere Behandlungen zu erhalten), nachdem sie die Kernstudie abgebrochen oder abgeschlossen hatten.
Bis zum Datenstichtag 15. Oktober 2012; Die maximale Nachbeobachtungszeit betrug 459 Tage
Zeit bis zum hämatologischen Rückfall
Zeitfenster: Bis zum Datenstichtag 15. Oktober 2012; Die maximale Nachbeobachtungszeit betrug 459 Tage.

Die Zeit bis zum hämatologischen Rückfall wurde für Teilnehmer gemessen, die während der Kernstudie eine CR oder CRh* erreichten, und wurde von dem Zeitpunkt gemessen, an dem der Teilnehmer zum ersten Mal eine Remission erreichte, bis zum ersten dokumentierten Rückfall oder Tod aufgrund des Fortschreitens der Krankheit. Teilnehmer ohne dokumentierten Rückfall (hämatologisch oder extramedullär) und die nicht starben, wurden zum Zeitpunkt ihrer letzten Knochenmarkuntersuchung oder ihres letzten Überlebens-Follow-up-Besuchs zensiert, der die Remission bestätigte. Teilnehmer, die starben, ohne einen hämatologischen Rückfall gemeldet zu haben oder ohne klinische Anzeichen einer Krankheitsprogression zu zeigen, wurden an ihrem Todestag zensiert.

Hämatologischer Rückfall wurde definiert als:

  • Blastenanteil im Knochenmark > 5 %
  • Extramedullärer Rückfall.

Die Zeit bis zum hämatologischen Rückfall wurde mit Kaplan-Meier-Methoden analysiert.
Bis zum Datenstichtag 15. Oktober 2012; Die maximale Nachbeobachtungszeit betrug 459 Tage.
Rückfallfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zum Datenstichtag 15. Oktober 2012; Die maximale Nachbeobachtungszeit betrug 459 Tage.
Das rückfallfreie Überleben wurde nur für Teilnehmer gemessen, die während der Kernstudie eine CR oder CRh* erreichten, und wurde ab dem Zeitpunkt gemessen, an dem der Teilnehmer zum ersten Mal eine Remission erreichte, bis zum ersten dokumentierten Rückfall oder Tod aus irgendeinem Grund. Teilnehmer ohne dokumentierten Rückfall (hämatologisch oder extramedullär) oder die nicht starben, wurden zum Zeitpunkt ihrer letzten Knochenmarkuntersuchung oder ihres letzten Überlebens-Follow-up-Besuchs zensiert, der die Remission bestätigte. Das rezidivfreie Überleben wurde mit Kaplan-Meier-Methoden geschätzt.
Bis zum Datenstichtag 15. Oktober 2012; Die maximale Nachbeobachtungszeit betrug 459 Tage.
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zum Datenstichtag 15. Oktober 2012; Die maximale Nachbeobachtungszeit betrug 667 Tage.
Das Gesamtüberleben wurde für alle Teilnehmer vom Datum der ersten Infusion von Blinatumomab bis zum Datum des Todes aus irgendeinem Grund gemessen. Teilnehmer, die nicht starben, wurden am letzten dokumentierten Besuchsdatum zensiert. Das Gesamtüberleben wurde mit Kaplan-Meier-Methoden geschätzt.
Bis zum Datenstichtag 15. Oktober 2012; Die maximale Nachbeobachtungszeit betrug 667 Tage.
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten Nebenwirkungen
Zeitfenster: Vom Beginn der ersten Infusion bis 30 Tage nach dem Ende der letzten Infusion in der Kernstudie oder vom Beginn der Infusion des ersten Nachbehandlungszyklus bis 30 Tage nach dem Ende des letzten Nachbehandlungszyklus; Die mediane Behandlungsdauer betrug 55,7 Tage.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen wurde gemäß der Einstufungsskala der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 3.0, und gemäß den folgenden Kriterien bewertet:

Grad I (leicht); Grad 2 (mäßig); Grad 3 (schwer – schränkt die Fähigkeit des Patienten, Routinetätigkeiten trotz symptomatischer Therapie durchzuführen, erheblich ein; Grad 4 (lebensbedrohlich); Grad 5 (Tod).

Der Prüfarzt verwendete medizinisches Urteilsvermögen, um festzustellen, ob ein kausaler Zusammenhang (dh sicher, wahrscheinlich, möglich, unwahrscheinlich, nicht zusammenhängend) zwischen einem unerwünschten Ereignis und Blinatumomab bestand.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis oder jede unerwünschte Wirkung, die bei jeder Dosis:

zum Tode geführt hat, lebensbedrohlich war, einen Krankenhausaufenthalt erforderte oder verlängerte, zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führte, eine angeborene Anomalie oder einen Geburtsfehler darstellt oder ein medizinisch wichtiger Zustand ist.
Vom Beginn der ersten Infusion bis 30 Tage nach dem Ende der letzten Infusion in der Kernstudie oder vom Beginn der Infusion des ersten Nachbehandlungszyklus bis 30 Tage nach dem Ende des letzten Nachbehandlungszyklus; Die mediane Behandlungsdauer betrug 55,7 Tage.
Steady State Blinatumomab-Konzentration
Zeitfenster: Die Proben wurden vor der Dosierung und 48 Stunden nach Beginn der Infusion, bei Dosiserhöhung und an den Tagen 8, 15, 22 und 29 der ersten beiden Zyklen entnommen.

Die Steady-State-Konzentration von Blinatumomab wurde zusammengefasst als die beobachteten Konzentrationen, die mindestens 10 Stunden nach Beginn der intravenösen Infusion für Zyklus 1 bzw. Zyklus 2 gemessen wurden. Tatsächlich verabreichte Dosen wurden in der Analyse verwendet.

Konzentrationen unterhalb der Nachweisgrenze (3 pg/ml) wurden vor der Datenanalyse auf Null gesetzt und Konzentrationen unterhalb der unteren Bestimmungsgrenze (50 pg/ml) wurden von der Analyse ausgeschlossen.
Die Proben wurden vor der Dosierung und 48 Stunden nach Beginn der Infusion, bei Dosiserhöhung und an den Tagen 8, 15, 22 und 29 der ersten beiden Zyklen entnommen.
Freigabe von Blinatumomab
Zeitfenster: Die Proben wurden vor der Dosierung und 48 Stunden nach Beginn der Infusion, bei Dosiserhöhung und an den Tagen 8, 15, 22 und 29 der ersten beiden Zyklen entnommen.
Die Clearance wurde als R0/Css berechnet; wobei R0 die Infusionsrate (μg/m^2/h) und Css die Steady-State-Konzentration ist.
Die Proben wurden vor der Dosierung und 48 Stunden nach Beginn der Infusion, bei Dosiserhöhung und an den Tagen 8, 15, 22 und 29 der ersten beiden Zyklen entnommen.
Zytokin-Spitzenwerte im Serum
Zeitfenster: Die Proben wurden vor Behandlungsbeginn (Basislinie) und 2, 6, 24 und 48 Stunden nach Beginn der Arzneimittelinfusion und zu diesen gleichen Zeitpunkten, wenn die Dosis in jedem Behandlungszyklus eskaliert wird, entnommen.
Die Aktivierung von Immuneffektorzellen wurde durch die Messung von Zytokinspiegeln im peripheren Blut einschließlich Interleukin (IL)-2, IL-6, IL-10, Tumornekrosefaktor (TNF)-α und Interferon-Gamma (IFN-γ) unter Verwendung von Multiplex überwacht zytometrische Bead-Assays. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) beträgt 125 pg/ml und die Nachweisgrenze (LOD) beträgt 20 pg/ml.
Die Proben wurden vor Behandlungsbeginn (Basislinie) und 2, 6, 24 und 48 Stunden nach Beginn der Arzneimittelinfusion und zu diesen gleichen Zeitpunkten, wenn die Dosis in jedem Behandlungszyklus eskaliert wird, entnommen.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Amgen Research (Munich) GmbH

Ermittler

  • Hauptermittler: Max Topp, MD, University of Wuerzburg

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Oktober 2010

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. März 2012

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. September 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

24. September 2010

Zuerst gepostet (Schätzen)

27. September 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

6. März 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. Januar 2017

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • MT103-206

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