Estudio de BiTE® Blinatumomab (MT103) en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B en recaída/refractaria
23 de enero de 2017 actualizado por: Amgen Research (Munich) GmbH
Un estudio abierto, multicéntrico, exploratorio de fase II para evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del anticuerpo Blinatumomab de BiTE® en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B en recaída/refractaria
El objetivo de este estudio es determinar si el blinatumomab, un activador biespecífico de células T, es eficaz, seguro y tolerable en el tratamiento de pacientes con LLA de precursores B en recaída/refractaria.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
La LLA de precursores B recidivante/refractaria en pacientes adultos es una enfermedad maligna agresiva con un pronóstico sombrío y una necesidad médica insatisfecha.
Se necesitan con urgencia enfoques terapéuticos adicionales.
Blinatumomab es un anticuerpo monocatenario biespecífico diseñado para vincular las células B y las células T, lo que da como resultado la activación de las células T y una respuesta de las células T citotóxicas contra las células que expresan CD19.
El objetivo de este estudio es investigar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de diferentes dosis de blinatumomab, un activador biespecífico de células T, en pacientes adultos con LLA de precursores B recidivante/refractaria.
Los participantes recibirán hasta cinco ciclos de 4 semanas de tratamiento con blinatumomab intravenoso.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
36
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Frankfurt, Alemania
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Freiburg, Alemania
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Hannover, Alemania
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Kiel, Alemania
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Münster, Alemania
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Regensburg, Alemania
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Tübingen, Alemania
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Ulm, Alemania
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Würzburg, Alemania
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
14 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con LLA de precursores B que recayeron después de al menos la inducción y consolidación o que tenían enfermedad refractaria
- Más del 5% de blastos en la médula ósea
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
- Esperanza de vida de ≥ 12 semanas
Criterio de exclusión:
- Antecedentes o presencia de patología clínicamente relevante del sistema nervioso central (SNC)
- Infiltración de líquido cefalorraquídeo (LCR) por LLA
- Trasplante autólogo/alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) dentro de las seis semanas/tres meses anteriores al inicio del tratamiento con blinatumomab
- Enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH)
- Pacientes con LLA cromosoma Filadelfia (Ph)+ elegibles para tratamiento con dasatinib o imatinib
- Quimioterapia contra el cáncer en las dos semanas anteriores al inicio del tratamiento con blinatumomab
- inmunoterapia (por ej. rituximab) dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio del tratamiento con blinatumomab
- Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B (HBsAg positivo) o virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo)
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Tratamiento previo con blinatumomab
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Blinatumomab 15 mcg
Los participantes recibieron blinatumomab 15 μg/m²/día como una infusión intravenosa continua a una velocidad de flujo constante durante 4 semanas seguidas de un intervalo de 2 semanas sin tratamiento durante hasta 5 ciclos consecutivos.
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Perfusión intravenosa continua durante cuatro semanas por ciclo de tratamiento
Otros nombres:
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Experimental: Blinatumomab 5/15 mcg
Los participantes recibieron blinatumomab mediante infusión intravenosa continua durante 4 semanas, seguido de un intervalo sin tratamiento de 2 semanas durante hasta 5 ciclos consecutivos.
La dosis inicial fue de 5 μg/m²/día durante los primeros siete días de tratamiento, seguida de 15 μg/m²/día a partir de la Semana 2 de tratamiento.
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Perfusión intravenosa continua durante cuatro semanas por ciclo de tratamiento
Otros nombres:
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Experimental: Blinatumomab 5/15/30 μg
Los participantes recibieron blinatumomab mediante infusión intravenosa continua durante 4 semanas, seguido de un intervalo sin tratamiento de 2 semanas durante hasta 5 ciclos consecutivos.
La dosis inicial fue de 5 μg/m²/día durante los primeros siete días de tratamiento, una dosis de 15 μg/m²/día en los 7 días posteriores, seguida de 30 μg/m²/día a partir de la Semana 3 de tratamiento.
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Perfusión intravenosa continua durante cuatro semanas por ciclo de tratamiento
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Porcentaje de participantes con una mejor respuesta de remisión completa o remisión completa con solo recuperación hematológica parcial dentro de los 2 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Al final de cada período de infusión, se realizó una aspiración/biopsia de médula ósea para evaluar la eficacia de blinatumomab. Todas las evaluaciones hematológicas de la médula ósea se revisaron en un laboratorio central de referencia. Las remisiones hematológicas se definieron según los siguientes criterios: Respuesta completa/remisión (CR):
Remisión completa con solo recuperación hematológica parcial (CRh*):
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Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Porcentaje de participantes con una mejor respuesta de remisión completa dentro de los 2 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Al final de cada período de infusión, se realizó una aspiración/biopsia de médula ósea para evaluar la eficacia de blinatumomab. Todas las evaluaciones hematológicas de la médula ósea se revisaron en un laboratorio central de referencia. La respuesta/remisión completa (CR) se definió según los siguientes criterios:
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Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Porcentaje de participantes con una mejor respuesta de remisión completa con solo recuperación hematológica parcial dentro de los 2 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Al final de cada período de infusión, se realizó una aspiración/biopsia de médula ósea para evaluar la eficacia de blinatumomab. Todas las evaluaciones hematológicas de la médula ósea se revisaron en un laboratorio central de referencia. La remisión completa con solo recuperación hematológica parcial (CRh*) se definió según los siguientes criterios:
|
Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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|
Porcentaje de participantes con una mejor respuesta de remisión parcial dentro de los 2 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
|
Al final de cada período de infusión, se realizó una aspiración/biopsia de médula ósea para evaluar la eficacia de blinatumomab. Todas las evaluaciones hematológicas de la médula ósea se revisaron en un laboratorio central de referencia. La remisión parcial se definió según los siguientes criterios: • Blastos en la médula ósea ≤ 25 % |
Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Porcentaje de participantes con una respuesta de enfermedad residual mínima (MRD) durante el estudio central
Periodo de tiempo: Durante el período de tratamiento del estudio principal (hasta 30 semanas).
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Una respuesta de enfermedad residual mínima (MRD) se define como MRD < 10^-4 blastos/células nucleadas según la evaluación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de reordenamientos individuales de inmunoglobulina o genes receptores de células T.
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Durante el período de tratamiento del estudio principal (hasta 30 semanas).
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Porcentaje de participantes que recibieron un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) después del tratamiento con blinatumomab
Periodo de tiempo: Hasta la fecha de corte de datos del 15 de octubre de 2012; el tiempo máximo de seguimiento fue de 459 días
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El porcentaje de participantes que se sometieron a un HSCT alogénico inmediato (definido como aquellos en remisión que se sometieron a un HSCT sin recibir ningún otro tratamiento) después de haber interrumpido o completado el estudio principal.
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Hasta la fecha de corte de datos del 15 de octubre de 2012; el tiempo máximo de seguimiento fue de 459 días
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Tiempo hasta la recaída hematológica
Periodo de tiempo: Hasta la fecha de corte de datos del 15 de octubre de 2012; el tiempo máximo de seguimiento fue de 459 días.
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El tiempo hasta la recaída hematológica se midió para los participantes que lograron una RC o CRh* durante el estudio central y se midió desde el momento en que el participante logró la remisión por primera vez hasta la primera recaída documentada o la muerte debido a la progresión de la enfermedad. Los participantes sin una recaída documentada (hematológica o extramedular) y que no fallecieron fueron censurados en el momento de su última evaluación de médula ósea o su última visita de seguimiento de supervivencia que confirmó la remisión. Los participantes que fallecieron sin haber informado recaída hematológica o sin mostrar ningún signo clínico de progresión de la enfermedad fueron censurados el día de su muerte. La recaída hematológica se definió como:
El tiempo hasta la recaída hematológica se analizó mediante los métodos de Kaplan-Meier. |
Hasta la fecha de corte de datos del 15 de octubre de 2012; el tiempo máximo de seguimiento fue de 459 días.
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Supervivencia libre de recaídas
Periodo de tiempo: Hasta la fecha de corte de datos del 15 de octubre de 2012; el tiempo máximo de seguimiento fue de 459 días.
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La supervivencia libre de recaídas se midió solo para los participantes que lograron una RC o CRh* durante el estudio central y se midió desde el momento en que el participante logró la remisión por primera vez hasta la primera recaída documentada o la muerte por cualquier causa.
Los participantes sin una recaída documentada (hematológica o extramedular) o que no fallecieron fueron censurados en el momento de su última evaluación de médula ósea o su última visita de seguimiento de supervivencia que confirmó la remisión.
La supervivencia libre de recaídas se estimó mediante los métodos de Kaplan-Meier.
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Hasta la fecha de corte de datos del 15 de octubre de 2012; el tiempo máximo de seguimiento fue de 459 días.
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Hasta la fecha de corte de datos del 15 de octubre de 2012; el tiempo máximo de seguimiento fue de 667 días.
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La supervivencia general se midió para todos los participantes desde la fecha de la primera infusión de blinatumomab hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
Los participantes que no fallecieron fueron censurados en la fecha de la última visita documentada.
La supervivencia global se estimó mediante los métodos de Kaplan-Meier.
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Hasta la fecha de corte de datos del 15 de octubre de 2012; el tiempo máximo de seguimiento fue de 667 días.
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Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la primera infusión hasta 30 días después del final de la última infusión en el estudio central o desde el inicio de la primera infusión del ciclo de retratamiento hasta 30 días después del final del último ciclo de retratamiento; la mediana de la duración del tratamiento fue de 55,7 días.
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Se evaluó la gravedad de los eventos adversos de acuerdo con la escala de calificación proporcionada en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 3.0 y de acuerdo con lo siguiente: Grado I (leve); Grado 2 (moderado); Grado 3 (grave: limita significativamente la capacidad del paciente para realizar actividades rutinarias a pesar de la terapia sintomática; Grado 4 (potencialmente mortal); Grado 5 (muerte). El investigador utilizó el juicio médico para determinar si había una relación causal (es decir, cierta, probable, posible, improbable, no relacionada) entre un evento adverso y blinatumomab. Un evento adverso grave es cualquier acontecimiento o efecto médico adverso que, en cualquier dosis: resultó en la muerte, puso en peligro la vida, requirió o prolongó la hospitalización, resultó en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, es una anomalía congénita o defecto de nacimiento o es una condición médica importante. |
Desde el inicio de la primera infusión hasta 30 días después del final de la última infusión en el estudio central o desde el inicio de la primera infusión del ciclo de retratamiento hasta 30 días después del final del último ciclo de retratamiento; la mediana de la duración del tratamiento fue de 55,7 días.
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Concentración de blinatumomab en estado estacionario
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras antes de la dosis y 48 horas después del inicio de la infusión, cuando se aumentó la dosis y en los días 8, 15, 22 y 29 de los 2 primeros ciclos.
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La concentración en estado estacionario de blinatumomab se resumió como las concentraciones observadas recopiladas al menos 10 horas después de que se iniciara la infusión intravenosa para el ciclo 1 y el ciclo 2, respectivamente. En el análisis se utilizaron las dosis reales administradas. Las concentraciones por debajo del límite de detección (3 pg/mL) se establecieron en cero antes del análisis de datos y las concentraciones por debajo del límite inferior de cuantificación (50 pg/mL) se excluyeron del análisis. |
Se recogieron muestras antes de la dosis y 48 horas después del inicio de la infusión, cuando se aumentó la dosis y en los días 8, 15, 22 y 29 de los 2 primeros ciclos.
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Aclaramiento de blinatumomab
Periodo de tiempo: Se recogieron muestras antes de la dosis y 48 horas después del inicio de la infusión, cuando se aumentó la dosis y en los días 8, 15, 22 y 29 de los 2 primeros ciclos.
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El aclaramiento se calculó como R0/Css; donde R0 es la velocidad de infusión (μg/m^2/hr) y Css es la concentración en estado estacionario.
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Se recogieron muestras antes de la dosis y 48 horas después del inicio de la infusión, cuando se aumentó la dosis y en los días 8, 15, 22 y 29 de los 2 primeros ciclos.
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Niveles máximos de citoquinas séricas
Periodo de tiempo: Las muestras se recogieron antes del inicio del tratamiento (línea de base) y a las 2, 6, 24 y 48 horas después del inicio de la infusión del fármaco, y en estos mismos momentos en los que se aumenta la dosis en cada ciclo de tratamiento.
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La activación de las células efectoras inmunitarias se controló mediante la medición de los niveles de citocinas en sangre periférica, incluidas la interleucina (IL)-2, IL-6, IL-10, el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y el interferón gamma (IFN-γ) utilizando multiplex ensayos de perlas citométricas.
El límite inferior de cuantificación (LLOQ) es de 125 pg/mL y el límite de detección (LOD) es de 20 pg/mL.
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Las muestras se recogieron antes del inicio del tratamiento (línea de base) y a las 2, 6, 24 y 48 horas después del inicio de la infusión del fármaco, y en estos mismos momentos en los que se aumenta la dosis en cada ciclo de tratamiento.
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Investigadores
- Investigador principal: Max Topp, MD, University of Wuerzburg
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Zhu M, Wu B, Brandl C, Johnson J, Wolf A, Chow A, Doshi S. Blinatumomab, a Bispecific T-cell Engager (BiTE((R))) for CD-19 Targeted Cancer Immunotherapy: Clinical Pharmacology and Its Implications. Clin Pharmacokinet. 2016 Oct;55(10):1271-1288. doi: 10.1007/s40262-016-0405-4.
- Nagele V, Kratzer A, Zugmaier G, Holland C, Hijazi Y, Topp MS, Gokbuget N, Baeuerle PA, Kufer P, Wolf A, Klinger M. Changes in clinical laboratory parameters and pharmacodynamic markers in response to blinatumomab treatment of patients with relapsed/refractory ALL. Exp Hematol Oncol. 2017 May 18;6:14. doi: 10.1186/s40164-017-0074-5. eCollection 2017.
- Topp MS, Gokbuget N, Zugmaier G, Klappers P, Stelljes M, Neumann S, Viardot A, Marks R, Diedrich H, Faul C, Reichle A, Horst HA, Bruggemann M, Wessiepe D, Holland C, Alekar S, Mergen N, Einsele H, Hoelzer D, Bargou RC. Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014 Dec 20;32(36):4134-40. doi: 10.1200/JCO.2014.56.3247. Epub 2014 Nov 10.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de octubre de 2010
Finalización primaria (Actual)
1 de marzo de 2012
Finalización del estudio (Actual)
1 de octubre de 2016
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
23 de septiembre de 2010
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
24 de septiembre de 2010
Publicado por primera vez (Estimar)
27 de septiembre de 2010
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
6 de marzo de 2017
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
23 de enero de 2017
Última verificación
1 de julio de 2016
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- MT103-206
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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