LBH589 (Panobinostat) for behandling av myelofibrose

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥ 18 år
2. Evne til å gi skriftlig informert samtykke innhentet før deltakelse i studien og eventuelle relaterte prosedyrer som utføres
3. Nydiagnostisert MF med middels eller høy risiko Lille Scoring System (Hb<10g/dL, WBC <4,0 eller >30 X 109/L; risikogruppe 1=middels og 2= høy), eller symptomatisk splenomegali som er >10cm under costal margin .
4. Tidligere behandlet MF som er refraktær, intolerant eller residiverende i sykdom

5. Pasienter må oppfylle følgende laboratoriekriterier:

   • ANC ≥ 1,0 x 109/L
   • Blodplater ≥ 60 x 109/L
   • Beregnet CrCl ≥ 45 mL/min (MDRD-formel)
   • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Serumbilirubin < 1,5 x ULN
   • Albumin > 3,0 g/dl
   • Serumkalium ≥ LLN
   • Totalt serumkalsium [korrigert for serumalbumin] eller ionisert kalsium ≥LLN,
   • Serummagnesium ≥ LLN
   • Serumfosfor ≥ LLN
   • TSH ≤ ULN og fritt T4 innenfor normale grenser. Pasienter har lov til å motta skjoldbruskhormontilskudd for å behandle underliggende hypotyreose.
6. Baseline MUGA eller ECHO må vise LVEF ≥ nedre grense for institusjonsnormalen.
7. ECOG-ytelsesstatus på ≤ 2

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere HDAC, DAC, HSP90-hemmere eller valproinsyre for behandling av kreft
2. Pasienter som vil trenge valproinsyre for enhver medisinsk tilstand under studien eller innen 5 dager før første LBH589-behandling
3. Perifer nevropati > 1

4. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert en av følgende:

   • Pasienter med medfødt lang QT-syndrom
   • Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende ventrikulær takyarytmi.(pasienter med en historie med atriearytmi er kvalifisert, men bør diskuteres med sponsoren før påmelding)
   • Enhver historie med ventrikkelflimmer eller torsade de pointes
   • Bradykardi definert som HR<50 bpm. Pasienter med pacemaker er kvalifisert hvis HR ≥ 50 bpm.
   • Screening av EKG med en QTc > 450 msek
   • Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk)
5. Pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina ≤ 6 måneder før oppstart av studiemedisin
6. Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. CHF NY Heart Association klasse III eller IV, ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon eller historie med dårlig etterlevelse av et antihypertensivt regime)
7. Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av LBH589 betydelig
8. Pasienter med diaré > CTCAE grad 1
9. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander (f.eks. ukontrollert diabetes eller aktiv eller ukontrollert infeksjon) inkludert unormale laboratorieverdier, som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
10. Pasienter som bruker medisiner som har en relativ risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere torsade de pointes hvis behandlingen ikke kan avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedisin
11. Samtidig bruk av CYP3A4-hemmere
12. Pasienter som har mottatt målrettede midler innen 2 uker eller innen 5 halveringstider av midlet og aktive metabolitter (som noen gang er lengre) og som ikke har kommet seg etter bivirkninger av disse terapiene.
13. Pasienter som har fått kjemoterapi innen 3 uker; eller strålebehandling til > 30 % av margbærende ben innen 3 uker før start av studiebehandling; eller som ennå ikke har kommet seg etter bivirkninger av slike terapier.
14. Pasienter med aktiv blødningstendens eller som får behandling med terapeutiske doser av natriumwarfarin (Coumadin®) eller kumadinderivater. Lave doser av Coumadin® (f.eks. ≤ 2 mg/dag) for å opprettholde linjens åpenhet (hvis aktuelt) er tillatt.
15. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
16. Kvinner som er gravide eller ammer eller kvinner i fertil alder (WOCBP) som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. WOCBP er definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt menstruasjon i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene). Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 24 timer etter å ha mottatt den første dosen med studiemedisin.
17. Mannlige pasienter hvis seksuelle partnere er WOCBP som ikke bruker effektiv prevensjon
18. Pasienter med tidligere malignitet med de siste 5 årene (unntatt basal- eller plateepitelkarsinom, eller in situ kreft i livmorhalsen)
19. Pasienter med kjent positivitet for humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C; baseline testing for HIV og hepatitt C er ikke nødvendig
20. Pasienter med en betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller uvillige eller ute av stand til å følge instruksjonene gitt til ham/henne av studiepersonalet.
21. Sykdom assosiert med sekundær MF som metastatisk karsinom, lymfom, myelodysplasi, hårcelleleukemi, mastcellesykdom eller akutt leukemi (inkludert M7 sykdom eller akutt panmyelose med MF)
22. Tilstedeværelse av kromosomal translokasjon t(9:22) eller molekylær BCR/ABL-omorganisering som påvist ved RT-PCR i benmarg eller perifert blod.