LBH589 (Panobinostat) para el tratamiento de la mielofibrosis

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años
2. Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando
3. MF recién diagnosticada con sistema de puntuación de Lille de riesgo intermedio o alto (Hb<10 g/dL, leucocitos <4,0 o >30 X 109/L; grupo de riesgo 1=intermedio y 2=alto), o esplenomegalia sintomática >10 cm por debajo del margen costal .
4. MF previamente tratada que es refractaria, intolerante o recidivante de la enfermedad

5. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

   • RAN ≥ 1,0 x 109/L
   • Plaquetas ≥ 60 x 109/L
   • CrCl calculado ≥ 45 ml/min (fórmula MDRD)
   • AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
   • Bilirrubina sérica < 1,5 x LSN
   • Albúmina > 3,0 g/dl
   • Potasio sérico ≥ LLN
   • Calcio sérico total [corregido por albúmina sérica] o calcio ionizado ≥LLN,
   • Magnesio sérico ≥ LLN
   • Fósforo sérico ≥ LLN
   • TSH ≤ LSN y T4 libre dentro de los límites normales. Los pacientes pueden recibir suplementos de hormona tiroidea para tratar el hipotiroidismo subyacente.
6. MUGA o ECHO basales deben demostrar FEVI ≥ el límite inferior de la normalidad institucional.
7. Estado funcional ECOG de ≤ 2

Criterio de exclusión:

1. Inhibidores previos de HDAC, DAC, HSP90 o ácido valproico para el tratamiento del cáncer
2. Pacientes que necesitarán ácido valproico por cualquier condición médica durante el estudio o dentro de los 5 días previos al primer tratamiento con LBH589
3. Neuropatía periférica > 1

4. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluida cualquiera de las siguientes:

   • Pacientes con síndrome de QT largo congénito
   • Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular sostenida. (Pacientes con antecedentes de arritmia auricular son elegibles, pero deben discutirse con el Patrocinador antes de la inscripción)
   • Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsade de pointes
   • Bradicardia definida como FC < 50 lpm. Los pacientes con marcapasos son elegibles si FC ≥ 50 lpm.
   • ECG de detección con un QTc > 450 ms
   • Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
5. Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable ≤ 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
6. Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (por ejemplo, CHF NY Heart Association clase III o IV, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
7. Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de LBH589
8. Pacientes con diarrea > CTCAE grado 1
9. Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., diabetes no controlada o infección activa o no controlada), incluidos valores de laboratorio anormales, que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
10. Pacientes que usan medicamentos que tienen un riesgo relativo de prolongar el intervalo QT o inducir torsade de pointes si el tratamiento no se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el fármaco del estudio.
11. Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4
12. Pacientes que hayan recibido agentes dirigidos dentro de las 2 semanas o dentro de las 5 semividas del agente y los metabolitos activos (lo que sea más largo) y que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de esas terapias.
13. Pacientes que han recibido quimioterapia dentro de las 3 semanas; o radioterapia en > 30 % del hueso con médula dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; o que aún no se han recuperado de los efectos secundarios de dichas terapias.
14. Pacientes con tendencia hemorrágica activa o que estén recibiendo algún tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin®) o derivados de la cumadina. Dosis bajas de Coumadin® (p. ≤ 2 mg/día) para mantener la permeabilidad de la línea (si corresponde).
15. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o mujeres en edad fértil (WOCBP) que no utilizan un método anticonceptivo eficaz. Las WOCBP se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 24 horas posteriores a la recepción de la primera dosis del medicamento del estudio.
17. Pacientes masculinos cuyas parejas sexuales son WOCBP que no usan un método anticonceptivo eficaz
18. Pacientes con una neoplasia maligna previa en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales o escamosas, o cáncer de cuello uterino in situ)
19. Pacientes con positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C; no se requieren pruebas de referencia para el VIH y la hepatitis C
20. Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o que no deseen o no puedan cumplir con las instrucciones que les haya dado el personal del estudio.
21. Enfermedad asociada con MF secundaria, como carcinoma metastásico, linfoma, mielodisplasia, leucemia de células pilosas, enfermedad de mastocitos o leucemia aguda (incluida la enfermedad M7 o la panmielosis aguda con MF)
22. Presencia de translocación cromosómica t(9:22) o reordenamiento molecular BCR/ABL detectado por RT-PCR en médula ósea o sangre periférica.