LBH589 (Panobinostat) för behandling av myelofibros

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥ 18 år
2. Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke som erhållits innan deltagande i studien och eventuella relaterade procedurer som utförs
3. Nydiagnostiserad MF med medel- eller högrisk Lille Scoring System (Hb<10g/dL, WBC <4,0 eller >30 X 109/L; riskgrupp 1=mellanliggande och 2= hög), eller symptomatisk splenomegali som är >10cm under kustmarginalen .
4. Tidigare behandlade MF som är refraktära, intoleranta eller återfaller i sjukdom

5. Patienter måste uppfylla följande laboratoriekriterier:

   • ANC ≥ 1,0 x 109/L
   • Trombocyter ≥ 60 x 109/L
   • Beräknad CrCl ≥ 45 mL/min (MDRD-formel)
   • AST och ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Serumbilirubin < 1,5 x ULN
   • Albumin > 3,0 g/dl
   • Serumkalium ≥ LLN
   • Totalt serumkalcium [korrigerat för serumalbumin] eller joniserat kalcium ≥LLN,
   • Serummagnesium ≥ LLN
   • Serumfosfor ≥ LLN
   • TSH ≤ ULN och fritt T4 inom normala gränser. Patienter tillåts att få sköldkörtelhormontillskott för att behandla underliggande hypotyreos.
6. Baslinje MUGA eller ECHO måste visa LVEF ≥ den nedre gränsen för institutionell normal.
7. ECOG-prestandastatus på ≤ 2

Exklusions kriterier:

1. Tidigare HDAC, DAC, HSP90-hämmare eller valproinsyra för behandling av cancer
2. Patienter som kommer att behöva valproinsyra för något medicinskt tillstånd under studien eller inom 5 dagar före första LBH589-behandling
3. Perifer neuropati > 1

4. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

   • Patienter med medfött långt QT-syndrom
   • Historik eller närvaro av ihållande ventrikulär takyarytmi.(Patienter med en historia av förmaksarytmi är berättigade men bör diskuteras med sponsorn före registreringen)
   • Eventuell historia av ventrikelflimmer eller torsade de pointes
   • Bradykardi definieras som HR<50 bpm. Patienter med pacemaker är berättigade om HR ≥ 50 bpm.
   • Screening EKG med en QTc > 450 msek
   • Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
5. Patienter med hjärtinfarkt eller instabil angina ≤ 6 månader före start av studieläkemedlet
6. Annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t.ex. CHF NY Heart Association klass III eller IV, okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni eller historia av dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim)
7. Nedsättning av GI-funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av LBH589
8. Patienter med diarré > CTCAE grad 1
9. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes eller aktiv eller okontrollerad infektion) inklusive onormala laboratorievärden, som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
10. Patienter som använder mediciner som har en relativ risk att förlänga QT-intervallet eller inducera torsade de pointes om behandlingen inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas
11. Samtidig användning av CYP3A4-hämmare
12. Patienter som har fått riktade medel inom 2 veckor eller inom 5 halveringstider av medlet och aktiva metaboliter (vilket någonsin är längre) och som inte har återhämtat sig från biverkningar av dessa terapier.
13. Patienter som har fått kemoterapi inom 3 veckor; eller strålbehandling till > 30 % av benmärgbärande ben inom 3 veckor innan studiebehandling påbörjas; eller som ännu inte har återhämtat sig från biverkningar av sådana terapier.
14. Patienter med aktiv blödningstendens eller som får någon behandling med terapeutiska doser av natriumwarfarin (Coumadin®) eller kumadinderivat. Låga doser av Coumadin® (t.ex. ≤ 2 mg/dag) för att bibehålla linjens öppenhet (om tillämpligt) är tillåtet.
15. Patienter som har genomgått en större operation ≤ 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
16. Kvinnor som är gravida eller ammar eller kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som inte använder en effektiv preventivmetod. WOCBP definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (d.v.s. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd). Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 24 timmar efter att de fått den första dosen av studiemedicinen.
17. Manliga patienter vars sexuella partner är WOCBP som inte använder effektiv preventivmedel
18. Patienter med en tidigare malignitet med under de senaste 5 åren (förutom basal- eller skivepitelcancer, eller in situ cancer i livmoderhalsen)
19. Patienter med känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit C; baslinjetestning för HIV och hepatit C krävs inte
20. Patienter med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller ovilliga eller oförmögna att följa instruktionerna som givits till honom/henne av studiepersonalen.
21. Sjukdom associerad med sekundär MF såsom metastaserande karcinom, lymfom, myelodysplasi, hårcellsleukemi, mastcellssjukdom eller akut leukemi (inklusive M7-sjukdom eller akut panmyelos med MF)
22. Förekomst av kromosomal translokation t(9:22) eller molekylär BCR/ABL omarrangemang som detekteras med RT-PCR i benmärg eller perifert blod.