LBH589 (Панобиностат) для лечения миелофиброза

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет
2. Возможность предоставить письменное информированное согласие, полученное до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.
3. Недавно диагностированный МФ с промежуточным или высоким риском по шкале Лилля (Hb<10 г/дл, лейкоциты <4,0 или >30 X 109/л; группа риска 1=промежуточный и 2=высокий) или симптоматическая спленомегалия, которая >10 см ниже края реберной дуги .
4. Ранее леченный МФ, рефрактерный, непереносимый или с рецидивом заболевания

5. Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

   • АЧН ≥ 1,0 х 109/л
   • Тромбоциты ≥ 60 x 109/л
   • Расчетный CrCl ≥ 45 мл/мин (формула MDRD)
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН
   • Билирубин сыворотки < 1,5 х ВГН
   • Альбумин > 3,0 г/дл
   • Уровень калия в сыворотке ≥ НГН
   • Общий кальций в сыворотке [с поправкой на альбумин в сыворотке] или ионизированный кальций ≥ НГН,
   • Магний в сыворотке ≥ НГН
   • Фосфор сыворотки ≥ НГН
   • ТТГ ≤ ВГН и свободный Т4 в пределах нормы. Пациентам разрешено получать добавки гормонов щитовидной железы для лечения основного гипотиреоза.
6. Исходные MUGA или ECHO должны демонстрировать ФВ ЛЖ ≥ нижнего предела институциональной нормы.
7. Статус производительности ECOG ≤ 2

Критерий исключения:

1. Ранее применявшиеся ингибиторы HDAC, DAC, HSP90 или вальпроевая кислота для лечения рака
2. Пациенты, которым потребуется вальпроевая кислота по любому заболеванию во время исследования или в течение 5 дней до первого лечения LBH589.
3. Периферическая невропатия > 1

4. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
   • История или наличие устойчивой желудочковой тахиаритмии. (Пациенты с предсердной аритмией в анамнезе имеют право, но это следует обсудить со спонсором до регистрации)
   • Любая история фибрилляции желудочков или torsade de pointes
   • Брадикардия определяется как ЧСС < 50 ударов в минуту. Пациенты с кардиостимуляторами подходят, если ЧСС ≥ 50 ударов в минуту.
   • Скрининговая ЭКГ с QTc > 450 мс
   • Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
5. Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией ≤ 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
6. Другие клинически значимые заболевания сердца (например, ЗСН класса III или IV по классификации NY Heart Association, неконтролируемая гипертензия, лабильная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе)
7. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию LBH589.
8. Пациенты с диареей > CTCAE степени 1
9. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния (например, неконтролируемый диабет или активная или неконтролируемая инфекция), включая аномальные лабораторные показатели, которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола
10. Пациенты, принимающие лекарства, которые имеют относительный риск удлинения интервала QT или индукции torsade de pointes, если лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
11. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4
12. Пациенты, которые получали таргетные агенты в течение 2 недель или в течение 5 периодов полувыведения агента и активных метаболитов (в зависимости от того, что больше) и которые не оправились от побочных эффектов этих методов лечения.
13. Пациенты, получившие химиотерапию в течение 3 недель; или лучевая терапия > 30% несущей костный мозг кости в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; или которые еще не оправились от побочных эффектов таких методов лечения.
14. Пациенты с активной тенденцией к кровотечениям или получающие лечение терапевтическими дозами варфарина натрия (Coumadin®) или производных кумадина. Низкие дозы Coumadin® (например, ≤ 2 мг/день) для поддержания проходимости магистрали (если применимо).
15. Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
16. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или женщины детородного возраста (WOCBP), не использующие эффективный метод контроля рождаемости. WOCBP определяются как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии или которые не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. Е. У которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд). Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 24 часов после получения первой дозы исследуемого препарата.
17. Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP и не используют эффективный контроль над рождаемостью.
18. Пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием в течение последних 5 лет (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака или рака шейки матки in situ)
19. Пациенты с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит С; базовое тестирование на ВИЧ и гепатит С не требуется
20. Пациенты с любой значимой историей несоблюдения медицинских режимов или нежеланием или неспособностью выполнять инструкции, данные ему / ей персоналом исследования.
21. Заболевание, связанное со вторичным МФ, такое как метастатическая карцинома, лимфома, миелодисплазия, волосатоклеточный лейкоз, заболевание тучных клеток или острый лейкоз (включая болезнь М7 или острый панмиелоз с МФ)
22. Наличие хромосомной транслокации t(9:22) или молекулярной перестройки BCR/ABL, обнаруженной с помощью ОТ-ПЦР в костном мозге или периферической крови.