LBH589 (Panobinostat) voor de behandeling van myelofibrose

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar oud
2. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd
3. Nieuw gediagnosticeerde MF met intermediair of hoog risico Lille Scoring System (Hb<10g/dL, WBC <4,0 of >30 X 109/L; risicogroep 1=intermediair en 2= hoog), of symptomatische splenomegalie die >10 cm onder de ribbenboog ligt .
4. Eerder behandelde MF die refractair, intolerant of recidiverend zijn

5. Patiënten moeten aan de volgende laboratoriumcriteria voldoen:

   • ANC ≥ 1,0 x 109/L
   • Bloedplaatjes ≥ 60 x 109/L
   • Berekende CrCl ≥ 45 ml/min (MDRD-formule)
   • ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN
   • Serumbilirubine < 1,5 x ULN
   • Albumine > 3,0 g/dl
   • Serumkalium ≥ LLN
   • Totaal serumcalcium [gecorrigeerd voor serumalbumine] of geïoniseerd calcium ≥LLN,
   • Serummagnesium ≥ LLN
   • Serumfosfor ≥ LLN
   • TSH ≤ ULN en vrij T4 binnen normale grenzen. Patiënten mogen schildklierhormoonsupplementen krijgen om onderliggende hypothyreoïdie te behandelen.
6. Baseline MUGA of ECHO moet LVEF ≥ de ondergrens van de institutionele normaal aantonen.
7. ECOG-prestatiestatus van ≤ 2

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere HDAC-, DAC-, HSP90-remmers of valproïnezuur voor de behandeling van kanker
2. Patiënten die valproïnezuur nodig hebben voor een medische aandoening tijdens het onderzoek of binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste LBH589-behandeling
3. Perifere neuropathie > 1

4. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

   • Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
   • Geschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende ventriculaire tachyaritmie. (Patiënten met een voorgeschiedenis van atriale aritmie komen in aanmerking, maar moeten voorafgaand aan de inschrijving met de sponsor worden besproken)
   • Elke voorgeschiedenis van ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes
   • Bradycardie gedefinieerd als HR < 50 spm. Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als HR ≥ 50 bpm.
   • Screening-ECG met een QTc > 450 msec
   • Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok)
5. Patiënten met een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris ≤ 6 maanden voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel
6. Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. CHF NY Heart Association klasse III of IV, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
7. Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van LBH589 aanzienlijk kan veranderen
8. Patiënten met diarree > CTCAE graad 1
9. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde diabetes of actieve of ongecontroleerde infectie), waaronder abnormale laboratoriumwaarden, die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
10. Patiënten die medicijnen gebruiken die een relatief risico hebben op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsade de pointes als de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een ander medicijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
11. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers
12. Patiënten die gerichte middelen hebben gekregen binnen 2 weken of binnen 5 halfwaardetijden van het middel en actieve metabolieten (afhankelijk van wat langer is) en die niet zijn hersteld van bijwerkingen van die therapieën.
13. Patiënten die binnen 3 weken chemotherapie hebben gekregen; of radiotherapie tot > 30% van het mergdragende bot binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; of die nog niet zijn hersteld van bijwerkingen van dergelijke therapieën.
14. Patiënten met een actieve bloedingsneiging of die een behandeling krijgen met therapeutische doses natriumwarfarine (Coumadin®) of coumadinederivaten. Lage doses Coumadin® (bijv. ≤ 2 mg/dag) om de doorgankelijkheid van de lijn te behouden (indien van toepassing) is toegestaan.
15. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
16. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. WOCBP wordt gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerden). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 24 uur na ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
17. Mannelijke patiënten van wie de seksuele partners WOCBP zijn en geen effectieve anticonceptie gebruiken
18. Patiënten met een eerdere maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom, of in situ kanker van de baarmoederhals)
19. Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of hepatitis C; basislijntesten voor HIV en hepatitis C zijn niet vereist
20. Patiënten met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan de instructies die hem/haar door het onderzoekspersoneel zijn gegeven.
21. Ziekte geassocieerd met secundaire MF zoals metastatisch carcinoom, lymfoom, myelodysplasie, haarcelleukemie, mestcelziekte of acute leukemie (inclusief M7-ziekte of acute panmyelosis met MF)
22. Aanwezigheid van chromosomale translocatie t(9:22) of moleculaire BCR/ABL-herschikking zoals gedetecteerd door RT-PCR in beenmerg of perifeer bloed.