LBH589 (panobinostat) pour le traitement de la myélofibrose

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
2. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution
3. MF nouvellement diagnostiqué avec système de notation de Lille à risque intermédiaire ou élevé (Hb<10g/dL, WBC <4,0 ou >30 X 109/L ; groupe de risque 1 = intermédiaire et 2 = élevé), ou splénomégalie symptomatique > 10 cm sous la marge costale .
4. MF précédemment traité qui est réfractaire, intolérant ou en rechute dans la maladie

5. Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

   • NAN ≥ 1,0 x 109/L
   • Plaquettes ≥ 60 x 109/L
   • ClCr calculée ≥ 45 ml/min (formule MDRD)
   • AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
   • Bilirubine sérique < 1,5 x LSN
   • Albumine > 3,0 g/dl
   • Potassium sérique ≥ LIN
   • Calcium sérique total [corrigé pour l'albumine sérique] ou calcium ionisé ≥LLN,
   • Magnésium sérique ≥ LIN
   • Phosphore sérique ≥ LIN
   • TSH ≤ LSN et T4 libre dans les limites normales. Les patients sont autorisés à recevoir des suppléments d'hormones thyroïdiennes pour traiter l'hypothyroïdie sous-jacente.
6. La MUGA ou ECHO de base doit démontrer une FEVG ≥ la limite inférieure de la normale institutionnelle.
7. Statut de performance ECOG de ≤ 2

Critère d'exclusion:

1. Antécédents HDAC, DAC, inhibiteurs HSP90 ou acide valproïque pour le traitement du cancer
2. Patients qui auront besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant le premier traitement LBH589
3. Neuropathie périphérique > 1

4. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

   • Patients atteints du syndrome du QT long congénital
   • Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire soutenue. (Patients ayant des antécédents d'arythmie auriculaire sont éligibles mais doivent être discutés avec le promoteur avant l'inscription)
   • Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsade de pointes
   • Bradycardie définie comme FC < 50 bpm. Les patients porteurs de stimulateurs cardiaques sont éligibles si FC ≥ 50 bpm.
   • ECG de dépistage avec un QTc > 450 msec
   • Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
5. Patients avec infarctus du myocarde ou angor instable ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude
6. Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, CHF NY Heart Association classe III ou IV, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
7. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du LBH589
8. Patients souffrant de diarrhée > grade CTCAE 1
9. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, diabète non contrôlé ou infection active ou non contrôlée), y compris des valeurs de laboratoire anormales, qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
10. Patients utilisant des médicaments qui présentent un risque relatif d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes si le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude
11. Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4
12. Les patients qui ont reçu des agents ciblés dans les 2 semaines ou dans les 5 demi-vies de l'agent et des métabolites actifs (la plus longue des deux) et qui ne se sont pas remis des effets secondaires de ces thérapies.
13. Patients ayant reçu une chimiothérapie dans les 3 semaines ; ou radiothérapie sur > 30 % de l'os porteur de moelle dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; ou qui n'ont pas encore récupéré des effets secondaires de ces thérapies.
14. Patients ayant une tendance hémorragique active ou recevant un traitement avec des doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin®) ou de dérivés de la coumadine. De faibles doses de Coumadin® (par ex. ≤ 2 mg/jour) pour maintenir la perméabilité de la ligne (le cas échéant) est autorisée.
15. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
16. Les femmes enceintes ou qui allaitent ou les femmes en âge de procréer (WOCBP) n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Les WOCBP sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures suivant la réception de la première dose du médicament à l'étude.
17. Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de méthode de contraception efficace
18. Patientes ayant un antécédent de malignité au cours des 5 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde ou du cancer in situ du col de l'utérus)
19. Patients ayant une positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite C ; le test de base pour le VIH et l'hépatite C n'est pas requis
20. Patients ayant des antécédents significatifs de non-conformité aux régimes médicaux ou refusant ou incapables de se conformer aux instructions qui lui ont été données par le personnel de l'étude.
21. Maladie associée à une MF secondaire telle qu'un carcinome métastatique, un lymphome, une myélodysplasie, une leucémie à tricholeucocytes, une maladie mastocytaire ou une leucémie aiguë (y compris la maladie M7 ou une panmyélose aiguë avec MF)
22. Présence d'une translocation chromosomique t(9:22) ou d'un réarrangement moléculaire BCR/ABL détecté par RT-PCR dans la moelle osseuse ou le sang périphérique.