LBH589 (Panobinostat) per il trattamento della mielofibrosi

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni
2. Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita
3. MF di nuova diagnosi con Lille Scoring System a rischio intermedio o alto (Hb<10g/dL, WBC <4,0 o >30 X 109/L; gruppo di rischio 1=intermedio e 2=alto), o splenomegalia sintomatica >10 cm sotto il margine costale .
4. MF precedentemente trattate che sono refrattarie, intolleranti o ricadute nella malattia

5. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

   • CAN ≥ 1,0 x 109/L
   • Piastrine ≥ 60 x 109/L
   • CrCl calcolata ≥ 45 mL/min (Formula MDRD)
   • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Bilirubina sierica < 1,5 x ULN
   • Albumina > 3,0 g/dl
   • Potassio sierico ≥ LLN
   • Calcio sierico totale [corretto per l'albumina sierica] o calcio ionizzato ≥LLN,
   • Magnesio sierico ≥ LLN
   • Fosforo sierico ≥ LLN
   • TSH ≤ ULN e T4 libero entro limiti normali. I pazienti possono ricevere supplementi di ormoni tiroidei per il trattamento dell'ipotiroidismo sottostante.
6. Il basale MUGA o ECHO deve dimostrare LVEF ≥ il limite inferiore del normale istituzionale.
7. Performance Status ECOG di ≤ 2

Criteri di esclusione:

1. Precedente HDAC, DAC, inibitori HSP90 o acido valproico per il trattamento del cancro
2. Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con LBH589
3. Neuropatia periferica > 1

4. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

   • Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
   • Anamnesi o presenza di tachiaritmia ventricolare sostenuta.(Pazienti con una storia di aritmia atriale sono idonei ma devono essere discussi con lo Sponsor prima dell'arruolamento)
   • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsione di punta
   • Bradicardia definita come FC < 50 bpm. I pazienti portatori di pacemaker sono idonei se FC ≥ 50 bpm.
   • ECG di screening con un QTc > 450 msec
   • Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
5. Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile ≤ 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
6. Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio, CHF NY Heart Association classe III o IV, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance con un regime antipertensivo)
7. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di LBH589
8. Pazienti con diarrea > grado 1 CTCAE
9. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. diabete non controllato o infezione attiva o non controllata) inclusi valori di laboratorio anormali, che potrebbero causare rischi per la sicurezza inaccettabili o compromettere la conformità al protocollo
10. Pazienti che utilizzano farmaci che presentano un rischio relativo di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta se il trattamento non può essere interrotto o passare a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio
11. Uso concomitante di inibitori del CYP3A4
12. Pazienti che hanno ricevuto agenti mirati entro 2 settimane o entro 5 emivite dell'agente e dei metaboliti attivi (quale sia il periodo più lungo) e che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tali terapie.
13. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia entro 3 settimane; o radioterapia a > 30% dell'osso midollare entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; o che non si sono ancora ripresi dagli effetti collaterali di tali terapie.
14. Pazienti con tendenza attiva al sanguinamento o che stanno ricevendo qualsiasi trattamento con dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin®) o derivati ​​del cumadino. Basse dosi di Coumadin® (ad es. ≤ 2 mg/giorno) per mantenere la pervietà della linea (se applicabile).
15. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
16. Donne in gravidanza o in allattamento o donne in età fertile (WOCBP) che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. I WOCBP sono definiti come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi). Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 24 ore dalla somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
17. Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non utilizzano un controllo delle nascite efficace
18. Pazienti con un precedente tumore maligno negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose o del carcinoma in situ della cervice)
19. Pazienti con positività nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C; non è richiesto il test di base per l'HIV e l'epatite C
20. Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o che non vogliono o non sono in grado di rispettare le istruzioni fornite dal personale dello studio.
21. Malattie associate a MF secondaria come carcinoma metastatico, linfoma, mielodisplasia, leucemia a cellule capellute, malattia dei mastociti o leucemia acuta (inclusa malattia M7 o panmielosi acuta con MF)
22. Presenza di traslocazione cromosomica t(9:22) o riarrangiamento molecolare BCR/ABL rilevato mediante RT-PCR nel midollo osseo o nel sangue periferico.