Forutsi respons på standardisert pediatrisk kolittterapi (PROTECT)
Åpen multisenterstudie som evaluerer sikkerheten og effekten av standardisert innledende terapi ved bruk av enten mesalamin eller kortikosteroider og deretter mesalamin for å behandle barn og ungdom med nylig diagnostisert ulcerøs kolitt.
Dette er en multisenter, åpen studie for å bestemme sikkerheten og effektiviteten (hvor godt det fungerer) av to standardiserte behandlinger kalt "mesalamin" (Pentasa®) og "prednison" hos barn med nylig diagnostisert ulcerøs kolitt (UC). Standardiserte behandlinger er typer behandlinger som er avtalt og brukt av mange kvalifiserte leger. Medisinene som brukes i denne studien regnes som "standardbehandling". For tiden kan måtene disse legemidlene brukes på (doser, doseringsfrekvens) variere fra sted til sted. Denne studien vil bestemme respons på en standardisert måte å gi disse medisinene på.
Denne studien vil også identifisere biomarkører for ulcerøs kolitt. Biomarkører er ting som leger kan finne i blod, avføring eller tarmvev som indikerer hvor mye betennelse det er i tarmen, hvordan betennelsen produseres og om betennelsen reagerer på behandlingen. Å samle inn respons og remisjon (fri for symptomer) informasjon om disse standardiserte behandlingene og «biomarkørene» kan muligens hjelpe leger med å lage en modell, eller planlegge å vite hvilke barn med UC som kan reagere raskt, eller hvilke barn som kan utvikle komplikasjoner.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Ulcerøs kolitt (UC) betegner en fenotype av kronisk inflammatorisk tarmsykdom (IBD), hvor betennelse er lokalisert til tykktarmsslimhinnen, og strekker seg fra rektum proksimalt i varierende grad. Lidelsen antas å skyldes en uhensiktsmessig aktivering av slimhinneimmunsystemet av antigener avledet fra både vertsepitelet og den enteriske floraen, hos genetisk følsomme individer. UC er påfallende heterogen med hensyn til debutalder, anatomisk omfang og sykdomsforløp, med noen opplever kronisk aktiv alvorlig sykdom, mens andre har periodiske perioder med klinisk remisjon og sykdomsforverring. Pasientenes terapeutiske respons varierer. Årsakene til slik variasjon er ikke godt forstått. Selv om det har vært en bred hypotese om at flere gener kan påvirke utviklingen av UC, og modifisere dets fenotypiske uttrykk og alvorlighetsgrad, er det til dags dato få bekreftede eksempler på slike forhold.
Det har vært postulert at 5-aminosalicylat-medikamentene utøver sin anti-inflammatoriske effekt lokalt ved tarmslimhinnen. Mekanismer inkluderer sannsynligvis hemming av 5-lipoksygenase som resulterer i redusert produksjon av leukotrien B4, fjerning av reaktive oksygenmetabolitter, forebygging av oppregulering av leukocyttadhesjonsmolekyler og hemming av interleukin 1 (IL-1) syntese. Selv om flere studier har vist effekten av aminosalisylater for å indusere og opprettholde remisjon hos voksne med UC, er det få data hos barn.
Kortikosteroider (CS) har vært bærebjelken i behandlingen av alvorlig UC siden effekt først ble demonstrert i den randomiserte kontrollerte studien fra 1955 av Truelove og Witts. Nyere praksisretningslinjer utviklet hos voksne støtter bruken av dem på grunn av rask innsettende virkning og betydelig effekt, selv om CS-avhengighet er notert. Selv om det ikke er rapportert kontrollerte data om bruk hos barn, brukes de ofte i denne populasjonen. En fersk rapport fra etterforskere som leder det potensielle Pediatric IBD Collaborative Research Group Registry beskrev 97 personer med en diagnose av UC og minimum 1 års oppfølging; 79 % mottok CS. Ved diagnosen hadde 81 % av CS-behandlede pasienter moderat/alvorlig sykdom, og 81 % hadde pankolitt. Klinisk inaktiv sykdom, bestemt ved en global vurdering av lege, ble observert hos 60 % 3 måneder etter CS-behandling, men innen ett år ble 45 % ansett som CS-avhengig til tross for hyppig bruk av immunmodulatorer (IM). Blant de barna med initial moderat til alvorlig sykdom i klinisk remisjon etter 3 måneder, hadde omtrent to tredjedeler stoppet CS med ett år.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Nova Scotia
-
Halifax, Nova Scotia, Canada, B3K6R8
- IWK Health Centre
-
-
Ontario
-
Ottawa, Ontario, Canada, K1H8L1
- Children's Hospital of Eastern Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G1X8
- Hospital for Sick Children
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Forente stater, 90095
- UCLA Medical Center
-
San Francisco, California, Forente stater, 94143
- University of California at San Francisco
-
-
Connecticut
-
Hartford, Connecticut, Forente stater, 06106
- Connecticut Children's Medical Center
-
-
Florida
-
Jacksonville, Florida, Forente stater, 32207
- Nemours Children's Clinic
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
- Emory Children's Center
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forente stater, 60611-2605
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Forente stater, 46202
- Riley Children's Hospital
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forente stater, 21287
- John Hopkins Children's Hospital
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
- Children's Hospital of Boston
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Forente stater, 55454
- University of Minnesota Medical Center
-
-
New Jersey
-
Morristown, New Jersey, Forente stater, 07962
- Goryeb Children's Hospital / Atlantic Health
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Forente stater, 14222
- Women and Children's Hospital of Buffalo
-
New Hyde Park, New York, Forente stater, 11040
- Cohen Children's Medical Center
-
New York, New York, Forente stater, 10032
- Morgan Stanley Children's Hospital
-
New York, New York, Forente stater, 10029
- Mt Sinai Hospital
-
Syracuse, New York, Forente stater, 13210
- Golisano Children's Hospital SUNY Upstate Medical University
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Forente stater, 27599
- University of North Carolina at Chapel Hill
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Forente stater, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
Columbus, Ohio, Forente stater, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Forente stater, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
-
-
Rhode Island
-
Providence, Rhode Island, Forente stater, 02903
- Hasbro Children's Hospital
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forente stater, 37232
- Monroe Carell Jr. Children's Hospital at Vanderbilt
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Forente stater, 75235
- Ut Southwestern
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84132
- Primary Children's Medical Center (University of Utah)
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Forente stater, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥ 4 år og ≤ 17 år ved oppstart av terapi (oppnådd 4-årsdagen, ennå ikke fylt 18)
- Vekt ≥15 kg
- Ny diagnose av ulcerøs kolitt etablert av standard kliniske, endoskopiske og histologiske funksjoner på PROTECT-studiestedet
- Kolitt som strekker seg utover rectosigmoid (Paris-klassifisering E2, E3 eller E4)[144]. Hvis en pasient er alvorlig syk og klinikeren ikke går videre med koloskopet utover sigmoid-tykktarmen, men den kliniske tilstanden til pasienten tyder sterkt på mer omfattende sykdom, så er denne pasienten kvalifisert for studier.
- Sykdomsaktivitet av PUCAI på ≥10 ved diagnose
- Ingen behandling tidligere startet for å behandle den nylig diagnostiserte ulcerøs kolitten
- Avføringskultur negativ for rutinemessige enteriske patogener (Salmonella, Shigella, Campylobacter, E. coli 0157:H7) og Clostridium difficile-toksin. Nylig vellykket behandling for Clostridium difficile utelukker ikke en pasient hvis giften nå mangler. Pasienten må imidlertid være minimum 5 uker fra behandlingsstart på tidspunktet toksin er fraværende.
- Avføringsstudie negativ for enteriske parasitter (egg og parasitter)
- Samtykke fra foreldre/foresatte og samtykke fra pasient
- Evne til å forbli i oppfølging i minimum ett år fra diagnose
- Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest og praktisere akseptabel prevensjon (f.eks. abstinens, intramuskulær eller hormonell prevensjon, to barrieremetoder (f.eks. kondom, diafragma eller spermicid), intrauterin enhet, verbal rapport fra partneren med historie med vasektomi, eller være kirurgisk steril). Alle kvinnelige pasienter i fertil alder (postmenarke) vil gjennomgå uringraviditetstest ved screening og må ikke være ammende.
Ekskluderingskriterier:
- Klinisk, endoskopisk, radiologisk eller histologisk bevis som tyder på Crohns sykdom (CD) i samsvar med Paris og North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) kriterier [144, 145]
- En tidligere diagnose av inflammatorisk tarmsykdom som ble gitt behandling for
- Bevis for aktiv enterisk infeksjon på tidspunktet for studiestart
- Bruk av enhver oral CS for ikke-gastrointestinal indikasjon i løpet av de siste 4 ukene (f.eks. astma). Bruk av inhalert CS utelukker ikke en pasient.
- Anamnese med bruk av IM eller anti-TNFα-middel for andre medisinske tilstander (f.eks. juvenil revmatoid artritt) i løpet av de siste 6 månedene
- Bruk av Accutane i løpet av de siste 4 ukene
- Bruk av et hvilket som helst undersøkelsesmiddel i løpet av de siste fire ukene
- Bruk av 5-aminosalicylat i løpet av de siste 4 ukene
- Svangerskap
- Personer med dårlig kontrollerte medisinske tilstander (f. diabetes, kongestiv hjertesvikt)
- Kun proktitt eller proctosigmoiditt (Paris-klassifisering E1) ved koloskopisk evaluering
- Kronisk nyresykdom (BUN og serumkreatinin >1,5 ganger øvre normalgrense)
- Leversykdom (AST eller alkalisk fosfatase (ALP) større enn 3 ganger øvre normalgrense i fravær av samtidig leversykdom assosiert med IBD etter full evaluering)
- Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor salisylater, aminosalisylater eller en hvilken som helst komponent i Pentasa-kapselen.
- Historie om samtidig kronisk sykdom eller bevis på betydelig organisk eller psykiatrisk sykdom i medisinsk historie eller fysisk undersøkelse, som etter etterforskerens mening ville forhindre deltakelse i studien
- Anamnese eller tilstedeværelse av enhver tilstand som forårsaker malabsorpsjon eller en effekt på gastrointestinal (GI) motilitet, eller historie med omfattende tynntarmsreseksjon (større enn halvparten av tynntarmens lengde).
- Funnet av Helicobacter pylori på tidspunktet for evalueringen ekskluderer ikke pasienten fra studien. Hvorvidt denne pasienten skal behandles for Helicobacter pylori og når vil bli overlatt til stedets skjønn.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
- Intervensjonsmodell: PARALLELL
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Mild UC
Mild = Startet på mesalazin, eller på oral CS med Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) < 45 Pasienter kan behandles med hvilken som helst av terapiene nevnt nedenfor: Mesalazin: doser avrundes til nærmeste 500 mg-økning, maksimal dose på 75 mg/kg/dag Orale kortikosteroider: 1-1,5 mg/kg/dag, rundet opp til nærmeste 5 mg-verdi IV kortikosteroider: Ytterligere terapier: Behandling med kalsineurinhemmer (ciklosporin, takrolimus) eller anti-tumornekrosefaktor alfa (TNFα): Disse behandlingene kan også settes i gang hvis den behandlende legen vurderer det er nødvendig. Immunmodulator eller biologisk terapi: tiopurin deretter dosering av azatioprin: 2,5-3 mg/kg/dag; 6-MP ved 1-1,5 mg/kg/dag Kolektomi |
Mesalazin (Pentasa) kommer i 500 mg kapsler, og doser må avrundes til nærmeste 500 mg inkrement, med en maksimal dose på 76 mg/kg/dag.
Gjennomsnittlig dose for den pediatriske befolkningen vil være ca. 70 mg/kg/dag.
Pasienter vil få eskalere til den endelige dosen over 4 dager for å minimere bivirkninger som hodepine.
Andre navn:
Behandling med IV kortikosteroid
Andre navn:
Behandling med orale kortikosteroider
Andre navn:
Anti-TNFα, kalsineurinhemmer, immunmodulator
Kolektomi
|
|
EKSPERIMENTELL: Moderat til alvorlig UC
Moderat/alvorlig = Startet på IV CS, eller oral CS med PUCAI ≥45 Pasienter kan behandles med hvilken som helst av terapiene nevnt nedenfor: Mesalazin: doser avrundes til nærmeste 500 mg-økning, maksimal dose på 75 mg/kg/dag Orale kortikosteroider: 1-1,5 mg/kg/dag, rundet opp til nærmeste 5 mg-verdi IV kortikosteroider: Ytterligere terapier: Behandling med kalsineurinhemmer (ciklosporin, takrolimus) eller anti-TNFα-behandling: Disse behandlingene kan også settes i gang dersom den behandlende legens vurdering er nødvendig. Immunmodulator eller biologisk terapi: tiopurin deretter dosering av azatioprin: 2,5-3 mg/kg/dag; 6-merkaptopurin (MP) ved 1-1,5 mg/kg/dag Kolektomi |
Mesalazin (Pentasa) kommer i 500 mg kapsler, og doser må avrundes til nærmeste 500 mg inkrement, med en maksimal dose på 76 mg/kg/dag.
Gjennomsnittlig dose for den pediatriske befolkningen vil være ca. 70 mg/kg/dag.
Pasienter vil få eskalere til den endelige dosen over 4 dager for å minimere bivirkninger som hodepine.
Andre navn:
Behandling med IV kortikosteroid
Andre navn:
Behandling med orale kortikosteroider
Andre navn:
Anti-TNFα, kalsineurinhemmer, immunmodulator
Kolektomi
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med kortikosteroidfri remisjon (SFR)
Tidsramme: 52 uker
|
Uke 52 CS-fri remisjon: Antall deltakere med PUCAI < 10 og ingen kortikosteroider (CS) i 28 dager uten tilleggsbehandling eller kolektomi. Deltakere i begge gruppene fikk kortikosteroider, biologiske legemidler eller kolektomier, hvis de var symptomatiske. Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) er en ikke-invasiv sykdomsaktivitetsindeks. Indeksmålene inkluderer magesmerter, rektal blødning, avføringskonsistens, antall avføring per 24 timer, nattlig avføring og aktivitetsnivå. En totalscore mindre enn 10 indikerer remisjon, mild sykdomsaktivitet er 10-30, moderat 35-60, alvorlig sykdomsaktivitet 65-85. |
52 uker
|
|
Antall deltakere som trengte tilleggsterapi eller kolektomi
Tidsramme: Innen 52 uker
|
Antall deltakere som trengte tilleggsterapi eller kolektomi.
Ytterligere behandling inkluderte antitumornekrosefaktor alfa (TNFα), kalsineurinhemmer, immunmodulator
|
Innen 52 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere som mottar en kolektomi
Tidsramme: Innen 52 uker
|
Antall deltakere som mottok en kolektomi innen 52 uker
|
Innen 52 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Jeffrey Hyams, MD, Connecticut Children's Medical Center
- Hovedetterforsker: Sonia Davis, DrPH, Collaborative Studies Coordinating Center - UNC-CH
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Hyams JS, Davis S, Mack DR, Boyle B, Griffiths AM, LeLeiko NS, Sauer CG, Keljo DJ, Markowitz J, Baker SS, Rosh J, Baldassano RN, Patel A, Pfefferkorn M, Otley A, Heyman M, Noe J, Oliva-Hemker M, Rufo P, Strople J, Ziring D, Guthery SL, Sudel B, Benkov K, Wali P, Moulton D, Evans J, Kappelman MD, Marquis A, Sylvester FA, Collins MH, Venkateswaran S, Dubinsky M, Tangpricha V, Spada KL, Britt A, Saul B, Gotman N, Wang J, Serrano J, Kugathasan S, Walters T, Denson LA. Factors associated with early outcomes following standardised therapy in children with ulcerative colitis (PROTECT): a multicentre inception cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;2(12):855-868. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30252-2. Epub 2017 Sep 20.
- Carmody JK, Plevinsky J, Peugh JL, Denson LA, Hyams JS, Lobato D, LeLeiko NS, Hommel KA. Longitudinal non-adherence predicts treatment escalation in paediatric ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Oct;50(8):911-918. doi: 10.1111/apt.15445. Epub 2019 Aug 2.
- Hyams JS, Davis Thomas S, Gotman N, Haberman Y, Karns R, Schirmer M, Mo A, Mack DR, Boyle B, Griffiths AM, LeLeiko NS, Sauer CG, Keljo DJ, Markowitz J, Baker SS, Rosh J, Baldassano RN, Patel A, Pfefferkorn M, Otley A, Heyman M, Noe J, Oliva-Hemker M, Rufo PA, Strople J, Ziring D, Guthery SL, Sudel B, Benkov K, Wali P, Moulton D, Evans J, Kappelman MD, Marquis MA, Sylvester FA, Collins MH, Venkateswaran S, Dubinsky M, Tangpricha V, Spada KL, Saul B, Wang J, Serrano J, Hommel K, Marigorta UM, Gibson G, Xavier RJ, Kugathasan S, Walters T, Denson LA. Clinical and biological predictors of response to standardised paediatric colitis therapy (PROTECT): a multicentre inception cohort study. Lancet. 2019 Apr 27;393(10182):1708-1720. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32592-3. Epub 2019 Mar 29.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Patologiske prosesser
- Gastrointestinale sykdommer
- Gastroenteritt
- Kolonsykdommer
- Tarmsykdommer
- Inflammatoriske tarmsykdommer
- Magesår
- Kolitt
- Kolitt, ulcerøs
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Agenter fra det perifere nervesystemet
- Analgetika
- Sensoriske systemagenter
- Anti-inflammatoriske midler, ikke-steroide
- Analgetika, ikke-narkotisk
- Anti-inflammatoriske midler
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Glukokortikoider
- Hormoner
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Antineoplastiske midler, hormonelle
- Prednison
- Mesalamin
Andre studie-ID-numre
- U01DK095745-01 (NIH)
- 1U34DK090804 (NIH)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ANALYTIC_CODE
- CSR
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .