Voorspelling van de respons op gestandaardiseerde pediatrische colitistherapie (PROTECT)
Multicenter open-label studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van gestandaardiseerde initiële therapie met behulp van mesalamine of corticosteroïden en vervolgens mesalamine om kinderen en adolescenten met nieuw gediagnosticeerde colitis ulcerosa te behandelen.
Dit is een open-label onderzoek in meerdere centra om de veiligheid en effectiviteit (hoe goed het werkt) te bepalen van twee gestandaardiseerde behandelingen genaamd "mesalamine" (Pentasa®) en "prednison" bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde colitis ulcerosa (UC). Gestandaardiseerde behandelingen zijn soorten behandelingen die door veel gekwalificeerde artsen zijn overeengekomen en worden gebruikt. De medicijnen die in deze studie worden gebruikt, worden beschouwd als "standaardzorg". Momenteel kunnen de manieren waarop deze geneesmiddelen worden gebruikt (doses, doseringsfrequentie) van plaats tot plaats verschillen. Deze studie zal de respons bepalen op een gestandaardiseerde manier om deze medicijnen toe te dienen.
Deze studie zal ook biomarkers voor colitis ulcerosa identificeren. Biomarkers zijn dingen die artsen kunnen vinden in bloed, ontlasting of darmweefsel die aangeven hoeveel ontsteking er in de darm is, hoe de ontsteking wordt geproduceerd en of de ontsteking reageert op de behandeling. Het verzamelen van informatie over respons en remissie (symptomenvrij) over deze gestandaardiseerde behandelingen en de "biomarkers" kan artsen mogelijk helpen een model te maken of plannen te maken om te weten welke kinderen met UC snel kunnen reageren of welke kinderen complicaties kunnen krijgen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Colitis ulcerosa (UC) duidt een fenotype van chronische inflammatoire darmziekte (IBD) aan, waarbij de ontsteking gelokaliseerd is in het slijmvlies van de dikke darm en zich in verschillende mate proximaal uitstrekt van het rectum. Aangenomen wordt dat de aandoening het gevolg is van een ongepaste activering van het mucosale immuunsysteem door antigenen die zijn afgeleid van zowel het gastheerepitheel als de darmflora, bij genetisch gevoelige individuen. UC is opvallend heterogeen met betrekking tot de aanvangsleeftijd, de anatomische omvang en het ziekteverloop, waarbij sommigen chronisch actieve ernstige ziekte ervaren, terwijl anderen periodieke perioden van klinische remissie en ziekte-exacerbatie hebben. De therapeutische reacties van patiënten variëren. De redenen die ten grondslag liggen aan een dergelijke variabiliteit zijn niet goed begrepen. Hoewel algemeen wordt verondersteld dat verschillende genen de ontwikkeling van UC kunnen beïnvloeden en de fenotypische expressie en ernst kunnen wijzigen, zijn er tot op heden weinig bevestigde voorbeelden van dergelijke relaties.
Er is gepostuleerd dat de 5-aminosalicylaatgeneesmiddelen hun ontstekingsremmende werking plaatselijk op het darmslijmvlies uitoefenen. Mechanismen omvatten waarschijnlijk remming van 5-lipoxygenase resulterend in verminderde productie van leukotrieen B4, wegvangen van reactieve zuurstofmetabolieten, preventie van opwaartse regulatie van leukocytadhesiemoleculen en remming van interleukine-1 (IL-1)-synthese. Hoewel meerdere onderzoeken de werkzaamheid van aminosalicylaten hebben aangetoond bij het induceren en behouden van remissie bij volwassenen met UC, zijn er weinig gegevens bij kinderen.
Corticosteroïden (CS) zijn de steunpilaar van de behandeling van ernstige UC sinds de werkzaamheid voor het eerst werd aangetoond in de 1955 gerandomiseerde gecontroleerde studie door Truelove en Witts. Recente praktijkrichtlijnen ontwikkeld bij volwassenen ondersteunen het gebruik ervan vanwege de snelle werking en de significante werkzaamheid, hoewel er sprake is van CS-afhankelijkheid. Hoewel er geen gecontroleerde gegevens zijn over het gebruik ervan bij kinderen, worden ze vaak gebruikt in deze populatie. Een recent rapport van onderzoekers die de prospectieve Pediatric IBD Collaborative Research Group Registry leiden, beschreef 97 proefpersonen met een diagnose van CU en een follow-up van minimaal 1 jaar; 79% ontving CS. Bij diagnose had 81% van de met CS behandelde patiënten een matige/ernstige ziekte en 81% pancolitis. Klinisch inactieve ziekte, bepaald door globale beoordeling door een arts, werd opgemerkt bij 60% na 3 maanden na CS-therapie, maar na een jaar werd 45% beschouwd als CS-afhankelijk ondanks het frequente gebruik van immunomodulatoren (IM). Van de kinderen met aanvankelijk matige tot ernstige ziekte in klinische remissie na 3 maanden, was ongeveer tweederde gestopt met de CS na een jaar.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Nova Scotia
-
Halifax, Nova Scotia, Canada, B3K6R8
- IWK Health Centre
-
-
Ontario
-
Ottawa, Ontario, Canada, K1H8L1
- Children's Hospital of Eastern Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G1X8
- Hospital for Sick Children
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90095
- UCLA Medical Center
-
San Francisco, California, Verenigde Staten, 94143
- University of California at San Francisco
-
-
Connecticut
-
Hartford, Connecticut, Verenigde Staten, 06106
- Connecticut Children's Medical Center
-
-
Florida
-
Jacksonville, Florida, Verenigde Staten, 32207
- Nemours Children's Clinic
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
- Emory Children's Center
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611-2605
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46202
- Riley Children's Hospital
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21287
- John Hopkins Children's Hospital
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
- Children's Hospital of Boston
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Verenigde Staten, 55454
- University of Minnesota Medical Center
-
-
New Jersey
-
Morristown, New Jersey, Verenigde Staten, 07962
- Goryeb Children's Hospital / Atlantic Health
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Verenigde Staten, 14222
- Women and Children's Hospital of Buffalo
-
New Hyde Park, New York, Verenigde Staten, 11040
- Cohen Children's Medical Center
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10032
- Morgan Stanley Children's Hospital
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10029
- Mt Sinai Hospital
-
Syracuse, New York, Verenigde Staten, 13210
- Golisano Children's Hospital SUNY Upstate Medical University
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Verenigde Staten, 27599
- University of North Carolina at Chapel Hill
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
-
-
Rhode Island
-
Providence, Rhode Island, Verenigde Staten, 02903
- Hasbro Children's Hospital
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37232
- Monroe Carell Jr. Children's Hospital at Vanderbilt
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75235
- Ut Southwestern
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Verenigde Staten, 84132
- Primary Children's Medical Center (University of Utah)
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Verenigde Staten, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥ 4 jaar en ≤ 17 jaar bij aanvang van de therapie (4e verjaardag bereikt, nog geen 18e)
- Gewicht ≥15 kg
- Nieuwe diagnose van colitis ulcerosa vastgesteld door standaard klinische, endoscopische en histologische kenmerken op de PROTECT-studielocatie
- Colitis die zich uitstrekt voorbij het rectosigmoid (Paris-classificatie E2, E3 of E4) [144]. Als een patiënt ernstig ziek is en de clinicus de colonoscoop niet voorbij de sigmoïde colon brengt, maar de klinische toestand van de patiënt sterk wijst op een uitgebreidere ziekte, komt die patiënt in aanmerking voor onderzoek.
- Ziekteactiviteit door PUCAI van ≥10 bij diagnose
- Geen eerder gestarte therapie om de nieuw gediagnosticeerde colitis ulcerosa te behandelen
- Ontlastingskweek negatief voor routinematige darmpathogenen (Salmonella, Shigella, Campylobacter, E. coli 0157:H7) en Clostridium difficile-toxine. Recente succesvolle behandeling van Clostridium difficile sluit een patiënt niet uit als toxine nu afwezig is. De patiënt moet echter minimaal 5 weken oud zijn vanaf het moment dat de behandeling is gestart op het moment dat de toxine afwezig is.
- Ontlastingonderzoek negatief voor darmparasieten (eicellen en parasieten)
- Toestemming ouder/voogd en toestemming patiënt
- Mogelijkheid om minimaal een jaar na de diagnose in follow-up te blijven
- Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in de urine hebben en aanvaardbare anticonceptie toepassen (bijv. onthouding, intramusculaire of hormonale anticonceptie, twee barrièremethoden (bijv. condoom, pessarium of zaaddodend middel), spiraaltje, mondeling verslag voorgeschiedenis van vasectomie, of chirurgisch steriel zijn). Alle vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (post-menarche) ondergaan bij de screening een zwangerschapstest in de urine en mogen geen borstvoeding geven.
Uitsluitingscriteria:
- Klinisch, endoscopisch, radiologisch of histologisch bewijs dat wijst op de ziekte van Crohn (CD) in overeenstemming met de criteria van Parijs en de North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) [144, 145]
- Een eerdere diagnose van inflammatoire darmziekte waarvoor behandeling werd gegeven
- Bewijs van een actieve darminfectie op het moment van binnenkomst in de studie
- Gebruik van een orale CS voor niet-gastro-intestinale indicatie in de afgelopen 4 weken (bijv. Astma). Gebruik van inhalatie-CS sluit een patiënt niet uit.
- Geschiedenis van gebruik van IM of anti-TNFα-middel voor andere medische aandoeningen (bijv. Juveniele reumatoïde artritis) in de afgelopen 6 maanden
- Gebruik van Accutane in de afgelopen 4 weken
- Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel in de afgelopen vier weken
- Gebruik van 5-aminosalicylaat in de afgelopen 4 weken
- Zwangerschap
- Proefpersonen met slecht gecontroleerde medische aandoeningen (bijv. diabetes, congestief hartfalen)
- Alleen proctitis of proctosigmoiditis (Paris-classificatie E1) bij colonoscopische evaluatie
- Chronische nierziekte (BUN en serumcreatinine >1,5 keer de bovengrens van normaal)
- Leverziekte (AST of alkalische fosfatase (ALP) meer dan 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde bij afwezigheid van gelijktijdige leverziekte geassocieerd met IBD na volledige evaluatie)
- Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor salicylaten, aminosalicylaten of een bestanddeel van de Pentasa-capsule.
- Geschiedenis van naast elkaar bestaande chronische ziekte of bewijs van significante organische of psychiatrische ziekte op medische geschiedenis of lichamelijk onderzoek, die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek zou verhinderen
- Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een aandoening die malabsorptie of een effect op de gastro-intestinale (GI) motiliteit veroorzaakt, of voorgeschiedenis van uitgebreide dunnedarmresectie (meer dan de helft van de lengte van de dunne darm).
- De bevinding van Helicobacter pylori op het moment van evaluatie sluit de patiënt niet uit van de studie. Of deze patiënt voor Helicobacter pylori moet worden behandeld en wanneer wordt overgelaten aan het oordeel van de locatie.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NIET_RANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
EXPERIMENTEEL: Milde UC
Mild = Geïnitieerd op mesalazine, of op orale CS met Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) < 45 Patiënten kunnen worden behandeld met een van de onderstaande therapieën: Mesalazine: dosering wordt afgerond naar de dichtstbijzijnde stap van 500 mg, maximale dosis van 75 mg/kg/dag Orale corticosteroïden: 1-1,5 mg/kg/dag, naar boven afgerond naar de dichtstbijzijnde waarde van 5 mg IV corticosteroïden: Aanvullende therapieën: Calcineurineremmer (cyclosporine, tacrolimus) of therapie tegen tumornecrosefactor-alfa (TNFα): Deze therapieën kunnen ook worden ingesteld als dit naar het oordeel van de behandelend arts nodig is. Immunomodulator of biologische therapie: thiopurine dan doseren van azathioprine:2.5-3 mg/kg/dag; 6-MP bij 1-1,5 mg/kg/dag Colectomie |
Mesalazine (Pentasa) wordt geleverd in capsules van 500 mg en de doses moeten worden afgerond naar de dichtstbijzijnde stap van 500 mg, met een maximale dosis van 76 mg/kg/dag.
De gemiddelde dosis voor de pediatrische populatie is ongeveer 70 mg/kg/dag.
Patiënten mogen gedurende 4 dagen opvoeren naar de uiteindelijke dosis om bijwerkingen zoals hoofdpijn te minimaliseren.
Andere namen:
Behandeling met IV Corticosteroïde
Andere namen:
Behandeling met orale corticosteroïden
Andere namen:
Anti-TNFα, calcineurineremmer, immunomodulator
Colectomie
|
|
EXPERIMENTEEL: Matige tot ernstige UC
Matig/ernstig = gestart op IV CS, of orale CS met PUCAI ≥45 Patiënten kunnen worden behandeld met een van de onderstaande therapieën: Mesalazine: dosering wordt afgerond naar de dichtstbijzijnde stap van 500 mg, maximale dosis van 75 mg/kg/dag Orale corticosteroïden: 1-1,5 mg/kg/dag, naar boven afgerond naar de dichtstbijzijnde waarde van 5 mg IV corticosteroïden: Aanvullende therapieën: Calcineurineremmer (ciclosporine, tacrolimus) of anti-TNFα-therapie: Deze therapieën kunnen ook worden ingesteld als dit naar het oordeel van de behandelend arts nodig is. Immunomodulator of biologische therapie: thiopurine dan doseren van azathioprine:2.5-3 mg/kg/dag; 6-Mercaptopurine (MP) bij 1-1,5 mg/kg/dag Colectomie |
Mesalazine (Pentasa) wordt geleverd in capsules van 500 mg en de doses moeten worden afgerond naar de dichtstbijzijnde stap van 500 mg, met een maximale dosis van 76 mg/kg/dag.
De gemiddelde dosis voor de pediatrische populatie is ongeveer 70 mg/kg/dag.
Patiënten mogen gedurende 4 dagen opvoeren naar de uiteindelijke dosis om bijwerkingen zoals hoofdpijn te minimaliseren.
Andere namen:
Behandeling met IV Corticosteroïde
Andere namen:
Behandeling met orale corticosteroïden
Andere namen:
Anti-TNFα, calcineurineremmer, immunomodulator
Colectomie
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met corticosteroïdvrije remissie (SFR)
Tijdsspanne: 52 weken
|
Week 52 CS-vrije remissie: Aantal deelnemers met een PUCAI < 10 en geen corticosteroïden (CS) gedurende 28 dagen zonder aanvullende therapie of colectomie. Deelnemers aan beide groepen kregen corticosteroïden, biologische geneesmiddelen of colectomieën, indien symptomatisch. De Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) is een niet-invasieve ziekteactiviteitsindex. De indexmetingen omvatten buikpijn, rectale bloeding, consistentie van de ontlasting, aantal ontlastingen per 24 uur, nachtelijke ontlasting en activiteitenniveau. Een totale score van minder dan 10 duidt op remissie, milde ziekteactiviteit is 10-30, matige ziekteactiviteit 35-60, ernstige ziekteactiviteit 65-85. |
52 weken
|
|
Aantal deelnemers dat aanvullende therapie of colectomie nodig had
Tijdsspanne: Binnen 52 weken
|
Aantal deelnemers dat aanvullende therapie of colectomie nodig had.
Aanvullende therapie omvatte antitumornecrosefactor-alfa (TNFα), calcineurineremmer, immunomodulator
|
Binnen 52 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers dat een colectomie ondergaat
Tijdsspanne: Binnen 52 weken
|
Aantal deelnemers dat binnen 52 weken een colectomie onderging
|
Binnen 52 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Jeffrey Hyams, MD, Connecticut Children's Medical Center
- Hoofdonderzoeker: Sonia Davis, DrPH, Collaborative Studies Coordinating Center - UNC-CH
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Hyams JS, Davis S, Mack DR, Boyle B, Griffiths AM, LeLeiko NS, Sauer CG, Keljo DJ, Markowitz J, Baker SS, Rosh J, Baldassano RN, Patel A, Pfefferkorn M, Otley A, Heyman M, Noe J, Oliva-Hemker M, Rufo P, Strople J, Ziring D, Guthery SL, Sudel B, Benkov K, Wali P, Moulton D, Evans J, Kappelman MD, Marquis A, Sylvester FA, Collins MH, Venkateswaran S, Dubinsky M, Tangpricha V, Spada KL, Britt A, Saul B, Gotman N, Wang J, Serrano J, Kugathasan S, Walters T, Denson LA. Factors associated with early outcomes following standardised therapy in children with ulcerative colitis (PROTECT): a multicentre inception cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;2(12):855-868. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30252-2. Epub 2017 Sep 20.
- Carmody JK, Plevinsky J, Peugh JL, Denson LA, Hyams JS, Lobato D, LeLeiko NS, Hommel KA. Longitudinal non-adherence predicts treatment escalation in paediatric ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Oct;50(8):911-918. doi: 10.1111/apt.15445. Epub 2019 Aug 2.
- Hyams JS, Davis Thomas S, Gotman N, Haberman Y, Karns R, Schirmer M, Mo A, Mack DR, Boyle B, Griffiths AM, LeLeiko NS, Sauer CG, Keljo DJ, Markowitz J, Baker SS, Rosh J, Baldassano RN, Patel A, Pfefferkorn M, Otley A, Heyman M, Noe J, Oliva-Hemker M, Rufo PA, Strople J, Ziring D, Guthery SL, Sudel B, Benkov K, Wali P, Moulton D, Evans J, Kappelman MD, Marquis MA, Sylvester FA, Collins MH, Venkateswaran S, Dubinsky M, Tangpricha V, Spada KL, Saul B, Wang J, Serrano J, Hommel K, Marigorta UM, Gibson G, Xavier RJ, Kugathasan S, Walters T, Denson LA. Clinical and biological predictors of response to standardised paediatric colitis therapy (PROTECT): a multicentre inception cohort study. Lancet. 2019 Apr 27;393(10182):1708-1720. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32592-3. Epub 2019 Mar 29.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Pathologische processen
- Gastro-intestinale aandoeningen
- Gastro-enteritis
- Colon Ziekten
- Darmziekten
- Inflammatoire darmziekten
- Zweer
- Colitis
- Colitis, ulceratief
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Pijnstillers
- Sensorische systeemagenten
- Ontstekingsremmers, niet-steroïde
- Pijnstillers, niet-narcotisch
- Ontstekingsremmende middelen
- Antireumatische middelen
- Antineoplastische middelen
- Glucocorticoïden
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Antineoplastische middelen, hormonaal
- Prednison
- Mesalamine
Andere studie-ID-nummers
- U01DK095745-01 (NIH)
- 1U34DK090804 (NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- ANALYTIC_CODE
- MVO
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .