Inhalert flutikasoneffekter på øvre luftveier ved obstruktiv lungesykdom (InFLOW)

BAKGRUNN: Økende data tyder på at pasienter med obstruktiv lungesykdom (GAMMEL) som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) har økt disposisjon for obstruktiv søvnapné, men mekanismen(e) er fortsatt ukjent. Et kjennetegn disse pasientene deler er bruk av inhalert kortikosteroid (ICS). Etterforskerne fant nylig et doseavhengig forhold mellom ICS-bruk med høy OSA-risiko. Videre, i en 16-ukers observasjonsstudie med inhalert flutikason (FP)-behandling, observerte forskerne økt kollapsbarhet i øvre luftveier (UAW) under søvn, målt ved det kritiske lukketrykket (Pcrit), parallelt med forbedringen i obstruksjon i nedre luftveier, med største Pcrit-forverring hos pasienten med mest søvnforstyrrelse (SDB) ved baseline. Disse funnene antyder en effekt av ICS på den "enhetlige luftveien" til steroidresponsive pasienter og hos de med mer sammenleggbare øvre luftveier ved baseline. Etterforskerne fant også et doseavhengig forhold mellom ICS og fedme. Basert på deres kjente effekter, kan ICS-er skadelig påvirke UAW-sammenleggbarheten ved å indusere dilatatorers myopati og fettavsetning rundt UAW. FP er den mest potente og mest brukte ICS.

HYPOTESE/MÅL: Den sentrale hypotesen er at FP vil øke UAW-kollapsabiliteten (mindre negativ Pcrit) og forverre SDB hos steroidresponsive pasienter med OLD og de med UAW-er som er mer utsatt for kollaps ved baseline, gjennom endringer i tungemuskelfunksjonen og fettakkumulering i UAW omkringliggende strukturer. For å adressere denne hypotesen, foreslår etterforskerne å teste effekten av inhalert FP på: 1) UAW-sammenleggbarhet under søvn og SDB-alvorlighetsgrad, vurdert av Pcrit, målt som vi tidligere rapporterte (1) og polysomnografiske (PSG) mål. Undersøkende mål vil teste rollen til steroidrespons og baseline-kollapsbarhet som determinanter for FP-effekter på Pcrit og SDB; 2) tungestyrke og utmattelse, og fettakkumulering (fraksjon og volum, målt på MR) i de omkringliggende UAW-strukturene, målt som vi tidligere rapporterte (1,2).

DESIGN: Etterforskerne foreslår en proof-of-concept og mekanistisk, randomisert-kontrollert, parallellgruppestudie av høy (220 mcg, 4 drag to ganger daglig) vs. lav (44 mcg to ganger daglig) dose inhalert FP, etterfulgt av en 8 ukers utvaskingsperiode, hos 58 steroidnaive personer med GAMMEL. Etter baseline Pcrit, PSG, MR og tungefunksjon, vil forsøkspersonene gå inn i en 2-ukers lavdose FP-innkjøring, med påfølgende randomisering til enten høy- versus lavdose FP, i 16 uker. Ved midten av perioden vil Pcrit, tungefunksjon og steroidresponsstatus (definert som 5 % forbedring fra baseline i FEV1%) bli bestemt. På slutten av behandlingen vil det bli tatt Pcrit, PSG, MR og tungemålinger. Deretter vil forsøkspersonene gå inn i en 8-ukers utvasking som avsluttes med gjentatte vurderinger av Pcrit og tungefunksjon.

BETYDNING: Millioner av mennesker, inkludert mange veteraner, behandles med ICS for GAMMEL, og blant de med KOLS vil disse tallene sannsynligvis eskalere. Men endrer disse medisinene UAW-sammenleggbarheten og disponerer for OSA hos noen individer, slik etterforskernes foreløpige observasjoner antyder? Denne forskningen er nyskapende fordi den direkte vil evaluere effekten av ICS på UAW-strukturen og funksjonen under søvn og våkenhet. Når studien er fullført, er det etterforskernes forventning at de vil ha klarlagt effektene og styringsmekanismene til ICS på UAW-patens og SDB-alvorlighet. Data generert vil danne grunnlaget for fremtidig forskning rettet mot å utvide etterforskernes forståelse av ICSs effekter på UAW og midler for å dempe/hindre dem. Den kliniske implikasjonen av disse funnene vil være eksperimentell-basert verifisering av skadelige effekter av ICS på UAW og risiko for OSA, som til slutt vil være av enorm økonomisk fordel for VA- og OLD-styringsprogrammene.