Inhaleret fluticason virkninger på øvre luftvejs åbenhed ved obstruktiv lungesygdom (InFLOW)

BAGGRUND: Voksende data tyder på, at patienter med obstruktiv lungesygdom (GAMMEL) såsom astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) har en øget disposition for obstruktiv søvnapnø, men mekanismen/mekanismerne forbliver ukendte. Et kendetegn, som disse patienter deler, er brugen af ​​inhaleret kortikosteroid (ICS). Efterforskerne fandt for nylig et dosisafhængigt forhold mellem ICS-brug med høj OSA-risiko. I et 16-ugers observationsstudie med inhaleret fluticason (FP)-behandling observerede efterforskerne desuden øget kollapsibilitet i øvre luftveje (UAW) under søvn, målt ved det kritiske lukketryk (Pcrit), parallelt med forbedringen i obstruktion af nedre luftveje, med største Pcrit-forringelse hos individet med mest søvnforstyrret vejrtrækning (SDB) ved baseline. Disse resultater tyder på en effekt af ICS på den "forenede luftvej" hos steroid-responderende patienter og hos dem med mere sammenfoldelige øvre luftveje ved baseline. Forskerne fandt også et dosisafhængigt forhold mellem ICS og fedme. Baseret på deres kendte virkninger kan ICS'er skadeligt påvirke UAW-sammenklappelighed ved at inducere dilatatorers myopati og fedtaflejring omkring UAW'en. FP er den mest potente og mest brugte ICS.

HYPOTESE/MÅL: Den centrale hypotese er, at FP vil øge UAW-sammenklappeligheden (mindre negativ Pcrit) og forværre SDB hos steroid-responsive patienter med OLD og dem med UAW'er, der er mere modtagelige for at kollapse ved baseline, gennem ændringer i tungens muskelfunktion og fedtophobning i UAW omkringliggende strukturer. For at løse denne hypotese foreslår efterforskerne at teste virkningerne af inhaleret FP på: 1) UAW-sammenklappelighed under søvn og SDB-sværhedsgrad, vurderet af Pcrit, målt som vi tidligere rapporterede (1) og polysomnografiske (PSG) målinger. Eksplorative mål vil teste rollen af ​​steroidrespons og baseline-sammenklappelighed som determinanter for FP-effekter på Pcrit og SDB; 2) tungestyrke og træthed og fedtophobning (fraktion og volumen, målt på MRI) i de omgivende UAW-strukturer, målt som vi tidligere rapporterede (1,2).

DESIGN: Efterforskerne foreslår en proof-of-concept og mekanistisk, randomiseret-kontrolleret, parallelgruppeundersøgelse af høj (220 mcg, 4 pust to gange dagligt) versus lav (44 mcg to gange dagligt) dosis inhaleret FP, efterfulgt af en 8 ugers udvaskningsperiode hos 58 steroid-naive forsøgspersoner med OLD. Efter baseline Pcrit, PSG, MRI og tungefunktion vil forsøgspersonerne gå ind i en 2-ugers lavdosis FP-indkøring med efterfølgende randomisering til enten høj- versus lavdosis FP i 16 uger. Midt i perioden vil Pcrit, tungefunktion og steroidresponsstatus (defineret som 5% forbedring fra baseline i FEV1%) blive bestemt. Ved afslutningen af ​​behandlingen vil der blive taget Pcrit, PSG, MR og tungemålinger. Derefter vil forsøgspersonerne gå i en 8-ugers udvaskning, der slutter med gentagne Pcrit- og tungefunktionsvurderinger.

BETYDNING: Millioner af mennesker, inklusive mange veteraner, behandles med ICS for GAMMEL, og blandt dem med KOL vil disse tal sandsynligvis eskalere. Men ændrer disse medikamenter UAW-sammenklappelighed og disponerer for OSA hos nogle individer, som efterforskernes foreløbige observationer antyder? Denne forskning er innovativ, fordi den direkte vil evaluere virkningerne af ICS på UAW-strukturen og -funktionen under søvn og vågenhed. Ved undersøgelsens afslutning er det efterforskernes forventning, at de vil have belyst virkningerne og styrende mekanismer af ICS på UAW-patens og SDB-alvorlighed. Data genereret vil danne grundlaget for fremtidig forskning, der sigter mod at udvide efterforskernes forståelse af ICS's virkninger på UAW og midler til at afbøde/forebygge dem. Den kliniske implikation af disse resultater vil være eksperimentel-baseret verifikation af skadelige virkninger af ICS på UAW og risiko for OSA, hvilket i sidste ende vil være af enorm økonomisk fordel for VA- og OLD-styringsprogrammerne.