Effecten van geïnhaleerd fluticason op de doorgankelijkheid van de bovenste luchtwegen bij obstructieve longziekte (InFLOW)

ACHTERGROND: Groeiende gegevens suggereren dat patiënten met obstructieve longziekte (OLD) zoals astma en chronische obstructieve longziekte (COPD) een verhoogde aanleg hebben voor obstructieve slaapapneu, maar de mechanismen blijven onbekend. Een kenmerk dat deze patiënten gemeen hebben, is het gebruik van inhalatiecorticosteroïden (ICS). De onderzoekers vonden onlangs een dosisafhankelijke relatie tussen ICS-gebruik en een hoog OSA-risico. Bovendien observeerden de onderzoekers in een 16 weken durende observationele behandelingsstudie met geïnhaleerd fluticason (FP) een verhoogde inklapbaarheid van de bovenste luchtwegen (UAW) tijdens de slaap, gemeten aan de hand van de kritische sluitdruk (Pcrit), parallel aan de verbetering van de obstructie van de onderste luchtwegen, met de grootste Pcrit-verslechtering bij de proefpersoon met de meeste door slaap verstoorde ademhaling (SDB) bij baseline. Deze bevindingen suggereren een effect van ICS op de "verenigde luchtweg" van patiënten die reageren op steroïden en van patiënten met meer inklapbare bovenste luchtwegen bij baseline. De onderzoekers vonden ook een dosisafhankelijke relatie tussen ICS en obesitas. Op basis van hun bekende effecten zouden ICS's een nadelige invloed kunnen hebben op de inklapbaarheid van de UAW door myopathie van dilatatoren en vetafzetting rond de UAW te induceren. FP is de krachtigste en meest gebruikte ICS.

HYPOTHESE/DOELSTELLINGEN: De centrale hypothese is dat FP de UAW-collapsibility (minder negatieve Pcrit) zal verhogen en SDB zal verergeren bij steroïde-responsieve patiënten met OUD en degenen met UAW's die vatbaarder zijn voor collaps bij baseline, door veranderingen in de tongspierfunctie en vetophoping in de UAW omringende structuren. Om deze hypothese aan te pakken, stellen de onderzoekers voor om de effecten van ingeademde FP te testen op: 1) UAW-inklapbaarheid tijdens slaap en SDB-ernst, beoordeeld door Pcrit, gemeten zoals we eerder rapporteerden (1) en polysomnografische (PSG) metingen. Verkennende doelen zullen de rol testen van reactievermogen op steroïden en inklapbaarheid van de basislijn als determinanten van FP-effecten op Pcrit en SDB; 2) tongsterkte en vermoeidheid, en vetophoping (fractie en volume, gemeten op MRI) in de omringende UAW-structuren, gemeten zoals we eerder rapporteerden (1,2).

ONTWERP: De onderzoekers stellen een proof-of-concept en mechanistische, gerandomiseerde, gecontroleerde, parallelle groepenstudie voor van hoge (220 mcg, 4 pufjes tweemaal daags) vs. lage (44 mcg tweemaal daags) dosis geïnhaleerde FP, gevolgd door een Uitwasperiode van 8 weken, bij 58 steroïde-naïeve proefpersonen met OUD. Na baseline PCrit, PSG, MRI en tongfunctie, zullen proefpersonen gedurende 16 weken een 2 weken durende low-dose FP-run-in ingaan, met daaropvolgende randomisatie naar ofwel hoge- versus lage-dose FP. Halverwege de periode zullen Pcrit, tongfunctie en reactievermogen op steroïden (gedefinieerd als 5% verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde in FEV1%) worden bepaald. Aan het einde van de behandeling worden PCrit-, PSG-, MRI- en tongmetingen gedaan. Daarna gaan de proefpersonen een wash-out van 8 weken in die eindigt met herhaalde PCrit- en tongfunctiebeoordelingen.

BETEKENIS: Miljoenen mensen, waaronder veel veteranen, worden behandeld met ICS voor OUD, en onder degenen met COPD zullen deze aantallen waarschijnlijk toenemen. Veranderen deze medicijnen echter de inklapbaarheid van UAW en maken ze vatbaar voor OSA bij sommige individuen, zoals de voorlopige observaties van de onderzoekers suggereren? Dit onderzoek is innovatief omdat het direct de effecten van ICS op de UAW-structuur en -functie tijdens slapen en waken zal evalueren. Na voltooiing van het onderzoek verwachten de onderzoekers dat ze de effecten en regulatiemechanismen van ICS op de doorgankelijkheid van UAW en de ernst van SDB zullen hebben opgehelderd. De gegenereerde gegevens zullen de basis vormen voor toekomstig onderzoek dat gericht is op het vergroten van het inzicht van de onderzoekers in de effecten van ICS op UAW en middelen om deze te verminderen / voorkomen. De klinische implicatie van deze bevindingen zal een op experimenten gebaseerde verificatie zijn van de schadelijke effecten van ICS op UAW en het risico op OSA, wat uiteindelijk een enorm financieel voordeel zal opleveren voor de VA- en OLD-beheerprogramma's.