Effetti del fluticasone inalato sulla pervietà delle vie aeree superiori nella malattia polmonare ostruttiva (InFLOW)

SFONDO: Dati crescenti suggeriscono che i pazienti con malattia polmonare ostruttiva (OLD) come l'asma e la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) hanno una maggiore predisposizione per l'apnea ostruttiva del sonno, ma i meccanismi rimangono sconosciuti. Una caratteristica condivisa da questi pazienti è l'uso di corticosteroidi inalatori (ICS). I ricercatori hanno recentemente trovato una relazione dose-dipendente tra l'uso di ICS e un alto rischio di OSA. Inoltre, in uno studio osservazionale sul trattamento con fluticasone per via inalatoria (FP) della durata di 16 settimane, i ricercatori hanno osservato un aumento della collassabilità delle vie aeree superiori (UAW) durante il sonno, misurata dalla pressione critica di chiusura (Pcrit), parallelamente al miglioramento dell'ostruzione delle vie aeree inferiori, con il maggiore deterioramento della Pcrit nel soggetto con la maggior parte dei disturbi respiratori del sonno (SDB) al basale. Questi risultati suggeriscono un effetto dell'ICS sulle "vie aeree unificate" dei pazienti che rispondono agli steroidi e di quelli con vie aeree superiori più collassabili al basale. I ricercatori hanno anche trovato una relazione dose-dipendente di ICS con l'obesità. Sulla base dei loro effetti noti, gli ICS potrebbero influenzare negativamente la collassabilità dell'UAW inducendo la miopatia dei dilatatori e la deposizione di grasso attorno all'UAW. FP è l'ICS più potente e comunemente usato.

IPOTESI/SCOPI: L'ipotesi centrale è che la FP aumenti la collassabilità dell'UAW (Pcrit meno negativa) e peggiori l'SDB nei pazienti con OLD responsivi agli steroidi e in quelli con UAW più suscettibili al collasso al basale, attraverso le alterazioni della funzione muscolare della lingua e l'accumulo di grasso nel Strutture circostanti UAW. Per affrontare questa ipotesi, i ricercatori propongono di testare gli effetti della FP inalata su: 1) collassabilità UAW durante il sonno e gravità SDB, valutata da Pcrit, misurata come precedentemente riportato (1) e misure polisonnografiche (PSG). Scopi esplorativi testeranno il ruolo della responsività agli steroidi e della collassabilità basale come determinanti degli effetti del FP su Pcrit e SDB; 2) forza e affaticabilità della lingua e accumulo di grasso (frazione e volume, misurati sulla risonanza magnetica) nelle strutture UAW circostanti, misurate come riportato in precedenza (1,2).

DISEGNO: I ricercatori propongono uno studio di prova di concetto e meccanicistico, controllato randomizzato, a gruppi paralleli di FP inalato a dose elevata (220 mcg, 4 spruzzi due volte al giorno) rispetto a dose bassa (44 mcg due volte al giorno), seguito da un Periodo di wash-out di 8 settimane, in 58 soggetti naïve agli steroidi con OLD. Dopo il basale Pcrit, PSG, MRI e funzione della lingua, i soggetti entreranno in un run-in FP a basso dosaggio di 2 settimane, con successiva randomizzazione a FP ad alto o basso dosaggio, per 16 settimane. A metà periodo, saranno determinati Pcrit, funzione della lingua e stato di risposta agli steroidi (definito come miglioramento del 5% rispetto al basale nel FEV1%). Al termine del trattamento verranno effettuate le misurazioni Pcrit, PSG, MRI e della lingua. Quindi, i soggetti entreranno in un wash-out di 8 settimane che termina con ripetute valutazioni Pcrit e della funzione della lingua.

SIGNIFICATO: Milioni di persone, inclusi molti veterani, sono trattati con ICS per OLD, e tra quelli con BPCO, è probabile che questi numeri aumentino. Tuttavia, questi farmaci alterano la collassabilità dell'UAW e predispongono all'OSA in alcuni individui, come suggeriscono le osservazioni preliminari dei ricercatori? Questa ricerca è innovativa perché valuterà direttamente gli effetti degli ICS sulla struttura e funzione dell'UAW durante il sonno e la veglia. Al completamento dello studio, i ricercatori si aspettano di aver chiarito gli effetti e i meccanismi di governo degli ICS sulla pervietà dell'UAW e sulla gravità dell'SDB. I dati generati costituiranno la base per la ricerca futura volta ad ampliare la comprensione da parte dei ricercatori degli effetti dell'ICS sugli UAW e dei mezzi per mitigarli/prevenirli. L'implicazione clinica di questi risultati sarà la verifica su base sperimentale degli effetti deleteri degli ICS su UAW e del rischio di OSA, che alla fine sarà di enorme beneficio finanziario per i programmi di gestione VA e OLD.