Auswirkungen von inhaliertem Fluticason auf die Durchgängigkeit der oberen Atemwege bei obstruktiver Lungenerkrankung (InFLOW)

HINTERGRUND: Immer mehr Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung (OLD) wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) eine erhöhte Veranlagung für obstruktive Schlafapnoe haben, die Mechanismen sind jedoch noch unbekannt. Ein gemeinsames Merkmal dieser Patienten ist die Verwendung inhalativer Kortikosteroide (ICS). Die Forscher fanden kürzlich einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen der Verwendung von ICS und einem hohen OSA-Risiko. Darüber hinaus beobachteten die Forscher in einer 16-wöchigen Beobachtungsstudie zur Behandlung mit inhaliertem Fluticason (FP) eine erhöhte Kollabierbarkeit der oberen Atemwege (UAW) während des Schlafs, gemessen am kritischen Schließdruck (Pcrit), parallel zur Verbesserung der Obstruktion der unteren Atemwege Größte Pcrit-Verschlechterung bei der Person mit den meisten schlafbezogenen Atmungsstörungen (SDB) zu Studienbeginn. Diese Ergebnisse deuten auf eine Wirkung von ICS auf die „einheitlichen Atemwege“ von Patienten hin, die auf Steroide ansprechen, und von Patienten mit kollabierbareren oberen Atemwegen zu Studienbeginn. Die Forscher fanden auch einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen ICS und Fettleibigkeit. Basierend auf ihren bekannten Wirkungen könnten ICS die Kollabierbarkeit des UAW nachteilig beeinflussen, indem sie eine Myopathie der Dilatatoren und Fettablagerungen um das UAW herum induzieren. FP ist das wirksamste und am häufigsten verwendete ICS.

HYPOTHESE/ZIELE: Die zentrale Hypothese ist, dass FP die UAW-Kollabierbarkeit (weniger negatives PCrit) erhöht und die SDB bei auf Steroide reagierenden Patienten mit OLD und solchen mit UAWs, die zu Studienbeginn anfälliger für einen Kollaps sind, durch Veränderungen der Zungenmuskelfunktion und Fettansammlung im Mund verschlechtert UAW umliegende Strukturen. Um diese Hypothese anzugehen, schlagen die Forscher vor, die Auswirkungen von inhaliertem FP auf Folgendes zu testen: 1) UAW-Kollabierbarkeit während des Schlafs und SDB-Schweregrad, bewertet durch Pcrit, gemessen wie wir zuvor berichtet haben (1) und polysomnographische (PSG) Messungen. Explorative Ziele werden die Rolle der Steroidreaktivität und der Baseline-Kollabierbarkeit als Determinanten der FP-Effekte auf Pcrit und SDB testen; 2) Stärke und Ermüdbarkeit der Zunge sowie Fettansammlung (Anteil und Volumen, gemessen im MRT) in den umgebenden UAW-Strukturen, gemessen wie zuvor berichtet (1,2).

DESIGN: Die Forscher schlagen einen Proof-of-Concept und eine mechanistische, randomisierte, kontrollierte Parallelgruppenstudie mit hoher (220 µg, 4 Sprühstöße zweimal täglich) vs. niedriger (44 µg zweimal täglich) Dosis inhaliertem FP vor, gefolgt von einer 8-wöchige Auswaschphase bei 58 Steroid-naiven Probanden mit OLD. Nach dem Ausgangswert von Pcrit, PSG, MRT und Zungenfunktion nehmen die Probanden an einem 2-wöchigen Run-in-Einlauf mit niedrig dosiertem FP teil, mit anschließender Randomisierung entweder zu hoch dosiertem oder niedrig dosiertem FP für 16 Wochen. In der Mitte der Periode werden Pcrit, Zungenfunktion und Steroidreaktivitätsstatus (definiert als 5 % Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert in FEV1 %) bestimmt. Am Ende der Behandlung werden Pcrit-, PSG-, MRT- und Zungenmessungen durchgeführt. Anschließend beginnen die Probanden eine 8-wöchige Auswaschphase, die mit wiederholten Beurteilungen der PCrit- und Zungenfunktion endet.

BEDEUTUNG: Millionen von Menschen, darunter viele Veteranen, werden mit ICS für ALTE behandelt, und bei den COPD-Patienten wird diese Zahl wahrscheinlich noch steigen. Verändern diese Medikamente jedoch die Kollabierbarkeit von UAW und machen sie bei manchen Personen für OSA prädisponiert, wie die vorläufigen Beobachtungen der Forscher nahelegen? Diese Forschung ist innovativ, da sie die Auswirkungen von ICS auf die UAW-Struktur und -Funktion im Schlaf und Wachzustand direkt bewerten wird. Bei Abschluss der Studie erwarten die Forscher, dass sie die Auswirkungen und Steuerungsmechanismen von ICS auf die Durchgängigkeit von UAW und den SDB-Schweregrad aufgeklärt haben. Die generierten Daten werden die Grundlage für zukünftige Forschungen bilden, die darauf abzielen, das Verständnis der Forscher über die Auswirkungen von ICS auf UAW und die Möglichkeiten zu deren Abschwächung/Verhinderung zu erweitern. Die klinische Implikation dieser Ergebnisse wird eine experimentelle Überprüfung der schädlichen Auswirkungen von ICS auf UAW und das Risiko für OSA sein, was letztendlich einen enormen finanziellen Nutzen für die VA- und OLD-Managementprogramme haben wird.