Karbamylering i nyresykdomsmodulering med aminosyreterapi (CarRAAT)

Når menneskets nyrefunksjon avtar, reduseres også evnen til å skille ut urea, det viktigste sluttproduktet av nitrogenmetabolismen. Selv om forhøyede ureanivåer i blodet angir tap av nyrefunksjon, kan de også tjene som en kilde til de patofysiologiske konsekvensene av nyresvikt. Urea dissosieres spontant for å danne cyanat, som i sin uprotonerte form kan reagere med proteinaminogrupper i en prosess kjent som karbamylering. Karbamyleringsinduserte proteinendringer kan være involvert i progresjonen av ulike sykdommer ved å endre strukturen, ladningen og funksjonen til enzymer, hormoner, reseptorer og aminosyrer. For eksempel er proteiner så forskjellige som kollagen og lipoproteiner med lav tetthet (LDL) vist å indusere de karakteristiske biokjemiske hendelsene av ateroskleroseprogresjon når de karbamyleres. Vår forskning søker å undersøke hvordan proteinkarbamylering bidrar til de patologiske følgene av nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) og avgjøre om nye terapeutiske midler kan dempe denne prosessen.

Prosent karbamylert albuminnivå kan brukes som et mål på den totale karbamyleringsbelastningen. Vårt foreløpige arbeid viser en negativ korrelasjon mellom forsøkspersoners prosent karbamylerte albuminnivå og sirkulerende aminosyrer, noe som tyder på at frie aminosyrer kan være aktive rensemidler for reaktivt isocyanat. Videre viser ex vivo-studier at aminosyretilskudd demper karbamyleringsreaksjonen fra å oppstå. For å bedre vurdere de biologiske veiene som påvirker karbamylering hos dialysepasienter og for å bringe oppdagelser nærmere klinisk og terapeutisk anvendelse, tar vi sikte på å gjennomføre en pilotstudie som evaluerer effekten av aminosyretilskudd på karbamylering hos deltakere med ESRD som gjennomgår vedlikeholdshemodialyse. Vi tror forhøyet urea- og aminosyremangel kan spille dominerende roller i karbamylering av proteiner i ESRD og proteinkarbamylering kan modifiseres ved aminosyreterapi. Den foreslåtte pilotstudien vil direkte vurdere dette konseptet.

De spesifikke målene med studien er å evaluere effekten av aminosyretilskudd på karbamylering hos ESRD-pasienter som gjennomgår vedlikeholdshemodialyse: (1) ved å evaluere sikker og optimal aminosyretilskuddsdosering og (2) ved å undersøke effekten av aminosyretilskudd på plasma nivåer av karbamylert albumin.