Karbamylace u onemocnění ledvin - modulace s terapií aminokyselin (CarRAAT)

Se snižující se funkcí lidských ledvin klesá i schopnost vylučovat močovinu, hlavní konečný produkt metabolismu dusíku. Ačkoli zvýšené hladiny močoviny v krvi znamenají ztrátu funkce ledvin, mohou také sloužit jako zdroj patofyziologických důsledků selhání ledvin. Močovina spontánně disociuje za vzniku kyanatanu, který ve své neprotonované formě může reagovat s proteinovými aminoskupinami v procesu známém jako karbamylace. Karbamylací vyvolané změny proteinů se mohou podílet na progresi různých onemocnění změnou struktury, náboje a funkce enzymů, hormonů, receptorů a aminokyselin. Například se ukázalo, že proteiny tak rozmanité, jako je kolagen a lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL), vyvolávají charakteristické biochemické děje progrese aterosklerózy, když jsou karbamylovány. Náš výzkum se snaží prozkoumat, jak proteinová karbamylace přispívá k patologickým následkům konečného stádia renálního onemocnění (ESRD) a určit, zda nová terapeutika mohou tento proces zmírnit.

Procentuální hladina karbamylovaného albuminu může být použita jako míra celkové karbamylační zátěže. Naše předběžná práce ukazuje negativní korelaci mezi procentuální hladinou karbamylovaného albuminu a cirkulujícími aminokyselinami, což naznačuje, že volné aminokyseliny mohou být aktivními lapači reaktivního isokyanátu. Kromě toho studie ex vivo ukazují, že suplementace aminokyselin tlumí výskyt karbamylační reakce. Abychom lépe vyhodnotili biologické dráhy ovlivňující karbamylaci u dialyzovaných pacientů a přiblížili objevy klinickým a terapeutickým aplikacím, usilujeme o provedení pilotní studie hodnotící vliv suplementace aminokyselin na karbamylaci u účastníků s ESRD podstupujících udržovací hemodialýzu. Domníváme se, že zvýšený deficit močoviny a aminokyselin může hrát dominantní roli v karbamylaci proteinů u ESRD a karbamylaci proteinů lze modifikovat terapií aminokyselinami. Navržená pilotní studie bude přímo posuzovat tento koncept.

Konkrétními cíli studie je vyhodnotit účinek suplementace aminokyselin na karbamylaci u pacientů s ESRD podstupujících udržovací hemodialýzu: (1) vyhodnocením bezpečného a optimálního dávkování aminokyselinových suplementů a (2) zkoumáním vlivu suplementace aminokyselin na plazmu hladiny karbamylovaného albuminu.