Karbamylacja w modulacji choroby nerek za pomocą terapii aminokwasami (CarRAAT)

Wraz ze spadkiem funkcji nerek człowieka zmniejsza się również zdolność wydalania mocznika, głównego produktu końcowego metabolizmu azotu. Chociaż podwyższony poziom mocznika we krwi oznacza utratę funkcji nerek, może również służyć jako źródło patofizjologicznych konsekwencji niewydolności nerek. Mocznik spontanicznie dysocjuje, tworząc cyjanian, który w swojej nieprotonowanej postaci może reagować z grupami aminowymi białka w procesie znanym jako karbamylacja. Zmiany białek wywołane przez karbamylację mogą być zaangażowane w postęp różnych chorób poprzez zmianę struktury, ładunku i funkcji enzymów, hormonów, receptorów i aminokwasów. Na przykład wykazano, że białka tak różnorodne, jak kolagen i lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL), indukują charakterystyczne zdarzenia biochemiczne progresji miażdżycy tętnic, gdy są karbamylowane. Nasze badania mają na celu zbadanie, w jaki sposób karbamylacja białek przyczynia się do patologicznych następstw schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) i ustalenie, czy nowe terapie mogą złagodzić ten proces.

Procentowy poziom karbamylowanej albuminy można stosować jako miarę całkowitego obciążenia karbamylacją. Nasza wstępna praca pokazuje ujemną korelację między procentowym poziomem karbamylowanej albuminy a krążącymi aminokwasami, co sugeruje, że wolne aminokwasy mogą być aktywnymi zmiataczami reaktywnych izocyjanianów. Ponadto badania ex vivo pokazują, że suplementacja aminokwasami osłabia zachodzenie reakcji karbamylowania. Aby lepiej ocenić szlaki biologiczne wpływające na karbamylację u pacjentów dializowanych i przybliżyć odkrycia do zastosowań klinicznych i terapeutycznych, naszym celem jest przeprowadzenie badania pilotażowego oceniającego wpływ suplementacji aminokwasów na karbamylację u uczestników ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie podtrzymującej. Uważamy, że zwiększone niedobory mocznika i aminokwasów mogą odgrywać dominującą rolę w karbamylacji białek w ESRD, a karbamylację białek można modyfikować za pomocą terapii aminokwasowej. Proponowane badanie pilotażowe dokona bezpośredniej oceny tej koncepcji.

Szczegółowymi celami badania jest ocena wpływu suplementacji aminokwasami na karbamylację u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie podtrzymującej: (1) poprzez ocenę bezpiecznego i optymalnego dawkowania suplementów aminokwasowych oraz (2) poprzez zbadanie wpływu suplementacji aminokwasów na osocze poziomy karbamylowanej albuminy.