Carbamylierung bei der Modulation von Nierenerkrankungen mit Aminosäuretherapie (CarRAAT)

Mit abnehmender menschlicher Nierenfunktion sinkt auch die Fähigkeit zur Ausscheidung von Harnstoff, dem Hauptendprodukt des Stickstoffstoffwechsels. Obwohl erhöhte Blutharnstoffspiegel einen Verlust der Nierenfunktion anzeigen, können sie auch als Quelle für die pathophysiologischen Folgen eines Nierenversagens dienen. Harnstoff dissoziiert spontan zu Cyanat, das in seiner unprotonierten Form mit Proteinaminogruppen in einem als Carbamylierung bekannten Prozess reagieren kann. Durch Carbamylierung induzierte Proteinveränderungen können am Fortschreiten verschiedener Krankheiten beteiligt sein, indem sie die Struktur, Ladung und Funktion von Enzymen, Hormonen, Rezeptoren und Aminosäuren verändern. Beispielsweise wird gezeigt, dass so unterschiedliche Proteine ​​wie Kollagen und Lipoproteine ​​niedriger Dichte (LDLs) die charakteristischen biochemischen Ereignisse des Fortschreitens der Atherosklerose induzieren, wenn sie carbamyliert werden. Unsere Forschung soll untersuchen, wie die Proteincarbamylierung zu den pathologischen Folgen einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) beiträgt, und feststellen, ob neue Therapeutika diesen Prozess abschwächen können.

Der Gehalt an carbamyliertem Albumin in Prozent kann als Maß für die Gesamtbelastung durch Carbamylierung verwendet werden. Unsere vorläufige Arbeit zeigt eine negative Korrelation zwischen dem prozentualen Gehalt an carbamyliertem Albumin und den zirkulierenden Aminosäuren, was darauf hindeutet, dass freie Aminosäuren aktive Scavenger für reaktives Isocyanat sein können. Darüber hinaus zeigen Ex-vivo-Studien, dass eine Aminosäureergänzung das Auftreten der Carbamylierungsreaktion abschwächt. Um die biologischen Wege, die die Carbamylierung bei Dialysepatienten beeinflussen, besser zu beurteilen und Entdeckungen der klinischen und therapeutischen Anwendung näher zu bringen, wollen wir eine Pilotstudie durchführen, in der die Wirkung einer Aminosäureergänzung auf die Carbamylierung bei Teilnehmern mit ESRD untersucht wird, die sich einer Erhaltungs-Hämodialyse unterziehen. Wir glauben, dass ein erhöhter Harnstoff- und Aminosäuremangel eine dominante Rolle bei der Carbamylierung von Proteinen bei ESRD spielen kann und dass die Proteincarbamylierung durch eine Aminosäuretherapie modifiziert werden kann. Die vorgeschlagene Pilotstudie wird dieses Konzept direkt bewerten.

Die spezifischen Ziele der Studie sind die Bewertung der Wirkung einer Aminosäureergänzung auf die Carbamylierung bei ESRD-Patienten, die sich einer Erhaltungs-Hämodialyse unterziehen: (1) durch die Bewertung einer sicheren und optimalen Dosierung der Aminosäureergänzung und (2) durch die Untersuchung der Wirkung der Aminosäureergänzung auf das Plasma carbamylierter Albuminspiegel.