Karbamylaatio munuaissairauksien modulaatiossa aminohappoterapialla (CarRAAT)

Kun ihmisen munuaisten toiminta heikkenee, heikkenee myös kyky erittää ureaa, joka on typen aineenvaihdunnan pääasiallinen lopputuote. Vaikka kohonneet veren ureapitoisuudet merkitsevät munuaisten toiminnan menetystä, ne voivat myös toimia munuaisten vajaatoiminnan patofysiologisten seurausten lähteenä. Urea hajoaa spontaanisti muodostaen syanaattia, joka protonoimattomassa muodossaan voi reagoida proteiinin aminoryhmien kanssa prosessissa, joka tunnetaan nimellä karbamylaatio. Karbamylaation aiheuttamat proteiinimuutokset voivat olla osallisena eri sairauksien etenemisessä muuttamalla entsyymien, hormonien, reseptorien ja aminohappojen rakennetta, varausta ja toimintaa. Esimerkiksi niinkin monimuotoisten proteiinien kuin kollageeni ja matalatiheyksiset lipoproteiinit (LDL:t) on osoitettu indusoivan ateroskleroosin etenemisen tunnusomaisia ​​biokemiallisia tapahtumia, kun ne karbamyloidaan. Tutkimuksemme pyrkii tutkimaan, kuinka proteiinien karbamylaatio myötävaikuttaa loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) patologisiin seurauksiin ja selvittää, voivatko uudet lääkkeet vaimentaa tätä prosessia.

Karbamyloituneen albumiinin prosenttiosuutta voidaan käyttää kokonaiskarbamylaatiotaakan mittana. Alustava työmme osoittaa negatiivisen korrelaation koehenkilöiden karbamyloituneen albumiinin prosenttiosuuden ja kiertävien aminohappojen välillä, mikä viittaa siihen, että vapaat aminohapot voivat olla aktiivisia reaktiivisen isosyanaatin sieppaajia. Lisäksi ex vivo -tutkimukset osoittavat, että aminohappojen lisäys vaimentaa karbamylaatioreaktiota. Arvioidaksemme paremmin dialyysipotilaiden karbamylaatioon vaikuttavia biologisia reittejä ja tuodaksemme löydöksiä lähemmäksi kliinistä ja terapeuttista sovellusta pyrimme suorittamaan pilottitutkimuksen, jossa arvioidaan aminohappojen lisäyksen vaikutusta karbamylaatioon potilailla, joilla on loppuvaiheen syöpä, jotka saavat ylläpito hemodialyysihoitoa. Uskomme, että kohonneilla urea- ja aminohappopuutteilla voi olla hallitseva rooli proteiinien karbamylaatiossa ESRD:ssä, ja proteiinien karbamylaatio voi olla muunnettavissa aminohappohoidolla. Ehdotetussa pilottitutkimuksessa arvioidaan suoraan tätä käsitettä.

Tutkimuksen erityistavoitteina on arvioida aminohappolisän vaikutusta karbamylaatioon hemodialyysihoitoa saavilla ESRD-potilailla: (1) arvioimalla turvallinen ja optimaalinen aminohappolisän annostus ja (2) tutkimalla aminohappolisän vaikutusta plasmaan. karbamyloituneen albumiinin tasot.