Hjerte- og muskelmetabolisme i Barths syndrom

Barths syndrom (BTHS) er en X-koblet lidelse preget av unormal kardiolipinmetabolisme, mitokondriell dysfunksjon, muskelsvinn og hjertesvikt. BTHS er en spesielt betydelig sykdom da den ofte er dødelig i barndommen og det finnes ingen godkjente terapier for BTHS annet enn standardbehandling av hjertesvikt. Derfor er det sterkt behov for nye forskningsområder og plattformer for å teste nye terapier. Gjennom state-of-the-art og innovative metoder, vil dette prosjektet fokusere på den nye rollen til skjelettmuskulatur og hjertenæringsstoff (glukose, fettsyrer og aminosyre) metabolisme i patogenesen av BTHS. Fenotypisk informasjon om skjelettmuskulatur og hjerte-næringsstoffmetabolisme i BTHS og hvordan det kan forholde seg til energiproduksjon og funksjon av disse organene mangler og er betydelig da dette kan fremme vår forståelse av den underliggende patogenesen til BTHS. Med denne forståelsen kan sikre og effektive terapier målrettes mot BTHS. Etterforskernes overordnede hypotese er at nedsatt fettsyremetabolisme i skjelettmuskulaturen og hjertet produserer et drivstoffunderskudd i disse organene som fører til nedsatt energiproduksjon, treningsintoleranse og hjertesvikt. Videre, som en konsekvens av nedsatt fettsyremetabolisme i skjelettmuskulatur og hjertet, skjer proteinnedbrytning (svinn) i skjelettmuskulatur og hjertet for å tilveiebringe aminosyrer som kompensasjon for denne utilstrekkelige fettsyreenergiforsyningen, og dermed forverre hjerte- og skjelettmuskelfunksjonen. i BTHS. Etterforskernes mål å adressere denne hypotesen hos 30 unge voksne og barn med BTHS og 30 friske, alders-, pubertets- og aktivitetsnivåmatchede kontroller i alderen 8-35 år er:

1) Å karakterisere skjelettmuskulatur og hjertenæringsstoffskifte og 2) å undersøke sammenhengen mellom skjelettmuskulatur og hjertenæringsstoffomsetning, energiproduksjon og funksjon (treningstoleranse og hjertefunksjon). Som et utforskende mål vil vi undersøke mekanistiske molekylære veier for næringsstoffmetabolisme; spesifikt proteinnedbrytning, mitokondriell funksjon og fettsyremetabolisme, i humane myocytter avledet fra induserbare pluripotente stamceller (fra hudfibroblaster) hentet fra voksne og barn med BTHS og fra voksne kontroller. Skjelettmuskelnæringsstoffmetabolismen vil kvantifiseres ved hjelp av stabilisotopsporingsmetodikk og massespektrometri, hjertenæringsstoffmetabolisme ved bruk av radioisotopspormetodikk og PET-avbildning, produksjon av skjelettmuskulatur og hjerteenergi ved bruk av magnetisk resonansspektroskopi, skjelettmuskelfunksjon ved gradert treningstesting og indirekte kalorimetri, hjertefunksjon ved ekkokardiografi og undersøkelse av myocyttnæringsveimekanisme ved pluripotent stamcelleinduksjon og protein- og RNA-ekspresjonsanalyser.