Metabolismo cardíaco y muscular en el síndrome de Barth

El síndrome de Barth (BTHS) es un trastorno ligado al cromosoma X que se caracteriza por un metabolismo anormal de la cardiolipina, disfunción mitocondrial, atrofia muscular e insuficiencia cardíaca. BTHS es una enfermedad particularmente significativa ya que a menudo es fatal en la infancia y no existen terapias aprobadas para BTHS que no sean el tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, son muy necesarias nuevas áreas de investigación y plataformas en las que probar nuevas terapias. A través de metodologías innovadoras y de última generación, este proyecto se centrará en el papel novedoso del músculo esquelético y el metabolismo de los nutrientes del corazón (glucosa, ácidos grasos y aminoácidos) en la patogenia de BTHS. Falta información fenotípica sobre el metabolismo de los nutrientes del músculo esquelético y el corazón en BTHS y cómo puede relacionarse con la producción de energía y la función de estos órganos y es importante ya que esto puede avanzar en nuestra comprensión de la patogénesis subyacente de BTHS. Con este entendimiento, las terapias seguras y eficaces pueden ser el objetivo de BTHS. La hipótesis general de los investigadores es que la alteración del metabolismo de los ácidos grasos en el músculo esquelético y el corazón produce un déficit de combustible en estos órganos, lo que conduce a una producción deficiente de energía, intolerancia al ejercicio e insuficiencia cardiaca. Además, como consecuencia del deterioro del metabolismo de los ácidos grasos en el músculo esquelético y el corazón, se produce la descomposición (desperdicio) de proteínas en el músculo esquelético y el corazón para proporcionar aminoácidos como compensación por este suministro inadecuado de energía de ácidos grasos, lo que empeora la función del músculo esquelético y del corazón. en BTHS. Los objetivos de los investigadores para abordar esta hipótesis en 30 adultos jóvenes y niños con BTHS y 30 controles pareados sanos, de edad, etapa de pubertad y nivel de actividad de 8 a 35 años son:

1) Caracterizar el metabolismo de nutrientes del músculo esquelético y del corazón y 2) Examinar la relación entre el metabolismo de nutrientes del músculo esquelético y del corazón, la producción de energía y la función (tolerancia al ejercicio y función cardíaca). Como objetivo exploratorio, examinaremos las vías moleculares mecánicas del metabolismo de los nutrientes; específicamente la degradación de proteínas, la función mitocondrial y el metabolismo de los ácidos grasos, en miocitos humanos derivados de células madre pluripotentes inducibles (de fibroblastos de la piel) obtenidas de adultos y niños con BTHS y de controles adultos. El metabolismo de los nutrientes del músculo esquelético se cuantificará mediante la metodología de trazadores de isótopos estables y la espectrometría de masas, el metabolismo de los nutrientes del corazón mediante la metodología de trazadores de radioisótopos y la obtención de imágenes PET, la producción de energía del músculo esquelético y del corazón mediante espectroscopia de resonancia magnética, la función del músculo esquelético mediante pruebas de ejercicio graduadas e indirectas. calorimetría, función cardíaca por ecocardiografía y examen del mecanismo de la ruta de nutrientes de los miocitos por inducción de células madre pluripotentes y análisis de expresión de proteínas y ARN.