Hjärt- och muskelmetabolism i Barths syndrom

Barths syndrom (BTHS) är en X-kopplad sjukdom som kännetecknas av onormal kardiolipinmetabolism, mitokondriell dysfunktion, muskelförtvining och hjärtsvikt. BTHS är en särskilt betydande sjukdom eftersom den ofta är dödlig i barndomen och det finns inga godkända behandlingar för BTHS förutom standardbehandlingen av hjärtsvikt. Därför behövs nya forskningsområden och plattformar för att testa nya terapier i hög grad. Genom state-of-the-art och innovativa metoder kommer detta projekt att fokusera på den nya rollen av skelettmuskulatur och hjärtnäringsämnen (glukos, fettsyra och aminosyra) metabolism i patogenesen av BTHS. Fenotypisk information om skelettmuskulatur och hjärtats näringsämnesmetabolism i BTHS och hur det kan relatera till energiproduktion och funktion hos dessa organ saknas och är betydande eftersom detta kan främja vår förståelse av den underliggande patogenesen av BTHS. Med denna förståelse kan säkra och effektiva terapier riktas mot BTHS. Utredarnas övergripande hypotes är att försämrad fettsyrametabolism i skelettmuskulaturen och hjärtat ger ett bränsleunderskott i dessa organ, vilket leder till försämrad energiproduktion, träningsintolerans och hjärtsvikt. Som en konsekvens av försämrad fettsyrametabolism i skelettmuskulaturen och hjärtat sker proteinnedbrytning (förlust) i skelettmuskulaturen och hjärtat för att tillhandahålla aminosyror som kompensation för denna otillräckliga energiförsörjning av fettsyror, och därigenom försämra hjärt- och skelettmuskelfunktionen. i BTHS. Utredarnas mål att ta itu med denna hypotes hos 30 unga vuxna och barn med BTHS och 30 friska, ålders-, pubertets- och aktivitetsnivåmatchade kontroller i åldrarna 8-35 år är:

1) Att karakterisera skelettmuskulaturen och hjärtats näringsämnesmetabolism och 2) Att undersöka sambandet mellan skelettmuskulaturen och hjärtats näringsämnesmetabolism, energiproduktion och funktion (träningstolerans och hjärtfunktion). Som ett utforskande syfte kommer vi att undersöka mekanistiska molekylära vägar för näringsämnesmetabolism; specifikt proteinnedbrytning, mitokondriell funktion och fettsyrametabolism, i humana myocyter härledda från inducerbara pluripotenta stamceller (från hudfibroblaster) erhållna från vuxna och barn med BTHS och från vuxna kontroller. Skelettmuskelns näringsämnesmetabolism kommer att kvantifieras med stabilisotopspårningsmetodik och masspektrometri, hjärtnäringsmetabolism med användning av radioisotopspårmetoder och PET-avbildning, skelettmuskel- och hjärtenergiproduktion med hjälp av magnetisk resonansspektroskopi, skelettmuskelfunktion genom graderad träningstestning och indirekt kalorimetri, hjärtfunktion genom ekokardiografi och undersökning av myocytens näringsvägsmekanism genom pluripotent stamcellsinduktion och protein- och RNA-expressionsanalyser.