Metabolismo cardíaco e muscular na síndrome de Barth

A síndrome de Barth (BTHS) é um distúrbio ligado ao cromossomo X caracterizado por metabolismo anormal da cardiolipina, disfunção mitocondrial, perda de massa muscular e insuficiência cardíaca. A BTHS é uma doença particularmente significativa, pois muitas vezes é fatal na infância e não há terapias aprovadas para a BTHS além do tratamento padrão da insuficiência cardíaca. Portanto, novas áreas de pesquisa e plataformas para testar novas terapias são altamente necessárias. Por meio de metodologias inovadoras e de ponta, este projeto se concentrará no novo papel do músculo esquelético e do metabolismo de nutrientes do coração (glicose, ácidos graxos e aminoácidos) na patogênese da BTHS. Faltam informações fenotípicas sobre o músculo esquelético e o metabolismo de nutrientes do coração na BTHS e como isso pode se relacionar com a produção de energia e a função desses órgãos e são importantes, pois isso pode avançar nossa compreensão da patogênese subjacente da BTHS. Com esse entendimento, terapias seguras e eficazes podem ser direcionadas para BTHS. A hipótese geral dos pesquisadores é que o metabolismo de ácidos graxos prejudicado no músculo esquelético e no coração produz um déficit de combustível nesses órgãos, levando a produção de energia prejudicada, intolerância ao exercício e insuficiência cardíaca. Além disso, como consequência do metabolismo prejudicado de ácidos graxos no músculo esquelético e no coração, ocorre a quebra (desperdício) de proteínas no músculo esquelético e no coração para fornecer aminoácidos como compensação por esse suprimento inadequado de energia de ácidos graxos, piorando assim a função do coração e do músculo esquelético. em BTS. Os objetivos dos investigadores de abordar esta hipótese em 30 adultos jovens e crianças com BTHS e 30 controles pareados saudáveis, com idade, estágio de puberdade e nível de atividade com idades entre 8 e 35 anos são:

1) Caracterizar o metabolismo dos nutrientes do músculo esquelético e do coração e 2) Examinar a relação entre o metabolismo dos nutrientes do músculo esquelético e do coração, produção de energia e função (tolerância ao exercício e função cardíaca). Como objetivo exploratório, examinaremos as vias moleculares mecanísticas do metabolismo de nutrientes; especificamente quebra de proteínas, função mitocondrial e metabolismo de ácidos graxos, em miócitos humanos derivados de células-tronco pluripotentes induzíveis (de fibroblastos da pele) obtidos de adultos e crianças com BTHS e de controles adultos. O metabolismo de nutrientes do músculo esquelético será quantificado por metodologia de rastreador de isótopos estáveis ​​e espectrometria de massa, metabolismo de nutrientes cardíacos usando metodologia de rastreadores de radioisótopos e imagens PET, músculo esquelético e produção de energia do coração usando espectroscopia de ressonância magnética, função do músculo esquelético por teste de exercício graduado e indireto calorimetria, função cardíaca por ecocardiografia e exame do mecanismo da via de nutrição dos miócitos por indução de células-tronco pluripotentes e análises de expressão de proteínas e RNA.