Métabolisme cardiaque et musculaire dans le syndrome de Barth

Le syndrome de Barth (BTHS) est un trouble lié à l'X caractérisé par un métabolisme anormal de la cardiolipine, un dysfonctionnement mitochondrial, une fonte musculaire et une insuffisance cardiaque. Le BTHS est une maladie particulièrement importante car elle est souvent mortelle dans l'enfance et il n'existe aucun traitement approuvé pour le BTHS autre que le traitement standard de l'insuffisance cardiaque. Par conséquent, de nouveaux domaines de recherche et de nouvelles plateformes pour tester de nouvelles thérapies sont indispensables. Grâce à des méthodologies de pointe et innovantes, ce projet se concentrera sur le nouveau rôle du muscle squelettique et du métabolisme des nutriments cardiaques (glucose, acides gras et acides aminés) dans la pathogenèse du BTHS. Les informations phénotypiques concernant le métabolisme des nutriments du muscle squelettique et du cœur dans le BTHS et leur lien avec la production d'énergie et la fonction de ces organes font défaut et sont importantes car elles peuvent faire progresser notre compréhension de la pathogenèse sous-jacente du BTHS. Avec cette compréhension, des thérapies sûres et efficaces peuvent être ciblées pour le BTHS. L'hypothèse générale des chercheurs est que l'altération du métabolisme des acides gras dans le muscle squelettique et le cœur produit un déficit de carburant dans ces organes, entraînant une altération de la production d'énergie, une intolérance à l'exercice et une insuffisance cardiaque. De plus, en raison d'une altération du métabolisme des acides gras dans le muscle squelettique et le cœur, la dégradation des protéines (perte) dans le muscle squelettique et le cœur se produit pour fournir des acides aminés en compensation de cet apport énergétique insuffisant en acides gras, aggravant ainsi la fonction cardiaque et musculaire squelettique. en SDB. Les objectifs des enquêteurs pour répondre à cette hypothèse chez 30 jeunes adultes et enfants atteints de BTHS et 30 témoins en bonne santé, âge, stade de la puberté et niveau d'activité correspondants âgés de 8 à 35 ans sont :

1) Caractériser le métabolisme des nutriments du muscle squelettique et du cœur et 2) Examiner la relation entre le métabolisme des nutriments du muscle squelettique et du cœur, la production d'énergie et la fonction (tolérance à l'effort et fonction cardiaque). Dans un but exploratoire, nous examinerons les voies moléculaires mécanistes du métabolisme des nutriments ; spécifiquement la dégradation des protéines, la fonction mitochondriale et le métabolisme des acides gras, dans les myocytes humains dérivés de cellules souches pluripotentes inductibles (de fibroblastes cutanés) obtenues à partir d'adultes et d'enfants atteints de BTHS et de témoins adultes. Le métabolisme des nutriments des muscles squelettiques sera quantifié par la méthodologie des traceurs à isotopes stables et la spectrométrie de masse, le métabolisme des nutriments cardiaques à l'aide de la méthodologie des traceurs radio-isotopes et de l'imagerie TEP, la production d'énergie des muscles squelettiques et du cœur à l'aide de la spectroscopie par résonance magnétique, la fonction des muscles squelettiques par des tests d'effort gradués et indirects. calorimétrie, fonction cardiaque par échocardiographie et examen du mécanisme de la voie des nutriments des myocytes par induction de cellules souches pluripotentes et analyses de l'expression des protéines et de l'ARN.