Hjerte- og muskelmetabolisme i Barths syndrom

Barths syndrom (BTHS) er en X-bundet lidelse karakteriseret ved unormalt kardiolipinmetabolisme, mitokondriel dysfunktion, muskelsvind og hjertesvigt. BTHS er en særlig betydelig sygdom, da den ofte er dødelig i barndommen, og der er ingen godkendte behandlinger for BTHS udover standardbehandlingen af ​​hjertesvigt. Derfor er der i høj grad brug for nye forskningsområder og platforme til at teste nye terapier. Gennem state-of-the-art og innovative metoder vil dette projekt fokusere på den nye rolle, som skeletmuskulatur og hjertenæringsstof (glukose, fedtsyre og aminosyre) metabolisme i patogenesen af ​​BTHS. Fænotypisk information vedrørende skeletmuskulatur og hjertenæringsstofmetabolisme i BTHS, og hvordan det kan relateres til energiproduktion og funktion af disse organer, mangler og er signifikant, da dette kan fremme vores forståelse af den underliggende patogenese af BTHS. Med denne forståelse kan sikre og effektive terapier målrettes mod BTHS. Efterforskernes overordnede hypotese er, at nedsat fedtsyremetabolisme i skeletmuskulaturen og hjertet producerer et brændstofunderskud i disse organer, hvilket fører til nedsat energiproduktion, træningsintolerance og hjertesvigt. Som en konsekvens af nedsat fedtsyremetabolisme i skeletmuskulaturen og hjertet sker der endvidere proteinnedbrydning (spild) i skeletmuskulaturen og hjertet for at give aminosyrer som kompensation for denne utilstrækkelige fedtsyreenergiforsyning, og derved forværre hjerte- og skeletmuskulaturens funktion. i BTHS. Efterforskernes mål at adressere denne hypotese hos 30 unge voksne og børn med BTHS og 30 raske, alders-, pubertets- og aktivitetsniveau matchede kontroller i alderen 8-35 år er:

1) At karakterisere skeletmuskulaturen og hjertets næringsstofomsætning og 2) At undersøge sammenhængen mellem skeletmuskulaturen og hjertets næringsstofomsætning, energiproduktion og funktion (motionstolerance og hjertefunktion). Som et eksplorativt mål vil vi undersøge mekanistiske molekylære veje for næringsstofmetabolisme; specifikt proteinnedbrydning, mitokondriel funktion og fedtsyremetabolisme, i humane myocytter afledt af inducerbare pluripotente stamceller (fra hudfibroblaster) opnået fra voksne og børn med BTHS og fra voksne kontroller. Skeletmuskulaturens næringsstofmetabolisme vil blive kvantificeret ved hjælp af stabil-isotopsporingsmetodologi og massespektrometri, hjertenæringsstofmetabolisme ved hjælp af radioisotopsporingsmetodologi og PET-billeddannelse, skeletmuskel- og hjerteenergiproduktion ved hjælp af magnetisk resonansspektroskopi, skeletmuskelfunktion ved gradueret træningstest og indirekte kalorimetri, hjertefunktion ved ekkokardiografi og undersøgelse af myocyt-næringsstofbanemekanisme ved pluripotent stamcelleinduktion og protein- og RNA-ekspressionsanalyser.