Metabolismus srdce a svalů u Barthova syndromu

Barthův syndrom (BTHS) je X-vázaná porucha charakterizovaná abnormálním metabolismem kardiolipinu, mitochondriální dysfunkcí, úbytkem svalů a srdečním selháním. BTHS je zvláště významné onemocnění, protože je často smrtelné v dětství a pro BTHS neexistují jiné schválené terapie než standardní léčba srdečního selhání. Proto jsou velmi potřebné nové oblasti výzkumu a platformy pro testování nových terapií. Prostřednictvím nejmodernějších a inovativních metodologií se tento projekt zaměří na novou roli metabolismu kosterních svalů a srdečních živin (glukózy, mastných kyselin a aminokyselin) v patogenezi BTHS. Fenotypové informace týkající se metabolismu kosterních svalů a srdečních živin u BTHS a jak to může souviset s produkcí energie a funkcí těchto orgánů chybí a jsou významné, protože to může posunout naše chápání základní patogeneze BTHS. S tímto pochopením mohou být pro BTHS zaměřeny bezpečné a účinné terapie. Celková hypotéza vyšetřovatelů je, že narušený metabolismus mastných kyselin v kosterním svalstvu a srdci vytváří deficit paliva v těchto orgánech, což vede ke zhoršené produkci energie, nesnášenlivosti cvičení a srdečnímu selhání. Dále v důsledku zhoršeného metabolismu mastných kyselin v kosterním svalstvu a srdci dochází k odbourávání bílkovin (plýtvání) v kosterním svalstvu a srdci, aby poskytly aminokyseliny jako kompenzaci za tento nedostatečný přísun energie mastných kyselin, čímž se zhoršuje funkce srdce a kosterního svalstva. v BTHS. Cílem výzkumníků zabývat se touto hypotézou u 30 mladých dospělých a dětí s BTHS a 30 zdravých, věkově, pubertálních a úrovní aktivity odpovídajících kontrol ve věku 8-35 let jsou:

1) Charakterizovat metabolismus kosterních svalů a srdečních živin a 2) Zkoumat vztah mezi kosterním svalstvem a srdečním metabolismem živin, tvorbou a funkcí energie (tolerance zátěže a srdeční funkce). Jako explorativní cíl budeme zkoumat mechanistické molekulární dráhy metabolismu živin; konkrétně odbourávání proteinů, mitochondriální funkce a metabolismus mastných kyselin v lidských myocytech odvozených z indukovatelných pluripotentních kmenových buněk (z kožních fibroblastů) získaných od dospělých a dětí s BTHS a od dospělých kontrol. Metabolismus živin kosterního svalu bude kvantifikován metodikou stabilního izotopového indikátoru a hmotnostní spektrometrií, metabolismus srdečních živin pomocí metodologie radioizotopového indikátoru a PET zobrazováním, produkce energie kosterního svalu a srdce pomocí magnetické rezonanční spektroskopie, funkce kosterního svalu stupňovaným zátěžovým testováním a nepřímé kalorimetrie, srdeční funkce echokardiografií a vyšetření mechanismu živinových drah myocytů pomocí indukce pluripotentních kmenových buněk a analýzy exprese proteinů a RNA.