Metabolismo cardiaco e muscolare nella sindrome di Barth

La sindrome di Barth (BTHS) è una malattia legata all'X caratterizzata da un metabolismo anormale della cardiolipina, disfunzione mitocondriale, atrofia muscolare e insufficienza cardiaca. BTHS è una malattia particolarmente significativa in quanto è spesso fatale durante l'infanzia e non esistono terapie approvate per BTHS oltre al trattamento standard dell'insufficienza cardiaca. Pertanto, sono altamente necessarie nuove aree di ricerca e piattaforme in cui testare nuove terapie. Attraverso metodologie all'avanguardia e innovative, questo progetto si concentrerà sul nuovo ruolo del metabolismo dei nutrienti del muscolo scheletrico e del cuore (glucosio, acidi grassi e amminoacidi) nella patogenesi del BTHS. Le informazioni fenotipiche riguardanti il ​​metabolismo dei nutrienti del muscolo scheletrico e del cuore nel BTHS e come può essere correlato alla produzione di energia e alla funzione di questi organi sono carenti ed è significativo in quanto ciò potrebbe far avanzare la nostra comprensione della patogenesi sottostante del BTHS. Con questa comprensione, terapie sicure ed efficaci possono essere mirate per BTHS. L'ipotesi generale dei ricercatori è che il metabolismo alterato degli acidi grassi nel muscolo scheletrico e nel cuore produca un deficit di carburante in questi organi che porta a una ridotta produzione di energia, intolleranza all'esercizio e insufficienza cardiaca. Inoltre, come conseguenza dell'alterazione del metabolismo degli acidi grassi nel muscolo scheletrico e nel cuore, avviene la disgregazione delle proteine ​​(spreco) nel muscolo scheletrico e nel cuore per fornire amminoacidi come compensazione per questo inadeguato apporto energetico di acidi grassi, peggiorando così la funzione del cuore e del muscolo scheletrico in BTS. Gli obiettivi dei ricercatori per affrontare questa ipotesi in 30 giovani adulti e bambini con BTHS e 30 controlli sani, età, stadio della pubertà e livello di attività abbinati di età compresa tra 8 e 35 anni sono:

1) Caratterizzare il metabolismo dei nutrienti del muscolo scheletrico e del cuore e 2) Esaminare la relazione tra il metabolismo dei nutrienti del muscolo scheletrico e del cuore, la produzione e la funzione di energia (tolleranza all'esercizio e funzione cardiaca). A scopo esplorativo, esamineremo le vie molecolari meccanicistiche del metabolismo dei nutrienti; in particolare la degradazione proteica, la funzione mitocondriale e il metabolismo degli acidi grassi, nei miociti umani derivati ​​da cellule staminali pluripotenti inducibili (da fibroblasti cutanei) ottenute da adulti e bambini con BTHS e da controlli adulti. Il metabolismo dei nutrienti del muscolo scheletrico sarà quantificato mediante la metodologia del tracciante di isotopi stabili e la spettrometria di massa, il metabolismo dei nutrienti del cuore utilizzando la metodologia del tracciante di radioisotopi e l'imaging PET, la produzione di energia del muscolo scheletrico e del cuore utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica, la funzione del muscolo scheletrico mediante test di esercizio graduale e indiretto calorimetria, funzione cardiaca mediante ecocardiografia ed esame del meccanismo della via dei nutrienti dei miociti mediante induzione di cellule staminali pluripotenti e analisi dell'espressione di proteine ​​e RNA.