Hart- en spiermetabolisme bij het syndroom van Barth

Het syndroom van Barth (BTHS) is een X-gebonden aandoening die wordt gekenmerkt door een abnormaal metabolisme van cardiolipine, mitochondriale disfunctie, spierafbraak en hartfalen. BTHS is een bijzonder significante ziekte, aangezien het vaak dodelijk is in de kindertijd en er geen andere goedgekeurde therapieën voor BTHS zijn dan de standaardbehandeling van hartfalen. Daarom is er dringend behoefte aan nieuwe onderzoeksgebieden en platforms om nieuwe therapieën te testen. Door middel van state-of-the-art en innovatieve methodologieën zal dit project zich richten op de nieuwe rol van het metabolisme van skeletspieren en hartvoedingsstoffen (glucose, vetzuren en aminozuren) in de pathogenese van BTHS. Fenotypische informatie over het metabolisme van skeletspieren en hartvoedingsstoffen in BTHS en hoe dit verband kan houden met energieproductie en functie van deze organen ontbreekt en is significant omdat dit ons begrip van de onderliggende pathogenese van BTHS kan vergroten. Met dit inzicht kunnen veilige en effectieve therapieën worden gericht op BTHS. De algemene hypothese van de onderzoekers is dat een verstoord vetzuurmetabolisme in de skeletspieren en het hart een brandstoftekort in deze organen veroorzaakt, wat leidt tot verminderde energieproductie, inspanningsintolerantie en hartfalen. Verder vindt als gevolg van een verstoord vetzuurmetabolisme in de skeletspieren en het hart eiwitafbraak (verspilling) in de skeletspieren en het hart plaats om aminozuren te leveren als compensatie voor deze ontoereikende vetzuurenergievoorziening, waardoor de hart- en skeletspierfunctie verslechtert. in BTHS. Het doel van de onderzoekers om deze hypothese aan te pakken bij 30 jonge volwassenen en kinderen met BTHS en 30 gezonde, qua leeftijd, puberteit en activiteitenniveau gematchte controles in de leeftijd van 8-35 jaar zijn:

1) Het karakteriseren van het skeletspier- en hartvoedingsstofmetabolisme en 2) Onderzoeken van de relatie tussen skeletspier- en hartvoedingsstoffenmetabolisme, energieproductie en -functie (inspanningstolerantie en hartfunctie). Als verkennend doel zullen we mechanistische moleculaire routes van nutriëntenmetabolisme onderzoeken; specifiek eiwitafbraak, mitochondriale functie en vetzuurmetabolisme, in menselijke myocyten afgeleid van induceerbare pluripotente stamcellen (van huidfibroblasten) verkregen van volwassenen en kinderen met BTHS en van volwassen controles. Het metabolisme van voedingsstoffen in de skeletspieren zal worden gekwantificeerd door middel van stabiele-isotopentracer-methodologie en massaspectrometrie, het metabolisme van voedingsstoffen in het hart met behulp van radio-isotoop-tracer-methodologie en PET-beeldvorming, de productie van skeletspieren en hartenergie met behulp van magnetische resonantiespectroscopie, de functie van de skeletspieren door middel van graduele inspanningstesten en indirecte calorimetrie, hartfunctie door middel van echocardiografie, en onderzoek van het mechanisme van de voedingsroute van myocyten door pluripotente stamcelinductie en eiwit- en RNA-expressieanalyses.