Herz- und Muskelstoffwechsel beim Barth-Syndrom

Das Barth-Syndrom (BTHS) ist eine X-chromosomale Erkrankung, die durch abnormalen Cardiolipin-Metabolismus, mitochondriale Dysfunktion, Muskelschwund und Herzinsuffizienz gekennzeichnet ist. BTHS ist eine besonders bedeutsame Krankheit, da sie im Kindesalter oft tödlich verläuft und es außer der Standardbehandlung der Herzinsuffizienz keine zugelassenen Therapien für BTHS gibt. Daher sind neue Forschungsbereiche und Plattformen zum Testen neuer Therapien dringend erforderlich. Durch hochmoderne und innovative Methoden wird sich dieses Projekt auf die neue Rolle des Stoffwechsels von Skelettmuskeln und Herznährstoffen (Glucose, Fettsäure und Aminosäure) in der Pathogenese von BTHS konzentrieren. Phänotypische Informationen über den Stoffwechsel von Skelettmuskeln und Herznährstoffen bei BTHS und darüber, wie sie mit der Energieproduktion und der Funktion dieser Organe zusammenhängen können, fehlen und sind von Bedeutung, da dies unser Verständnis der zugrunde liegenden Pathogenese von BTHS verbessern könnte. Mit diesem Verständnis können sichere und wirksame Therapien für BTHS angestrebt werden. Die allgemeine Hypothese der Forscher lautet, dass ein gestörter Fettsäurestoffwechsel in der Skelettmuskulatur und im Herzen zu einem Brennstoffdefizit in diesen Organen führt, was zu einer gestörten Energieproduktion, Belastungsintoleranz und Herzinsuffizienz führt. Als Folge des gestörten Fettsäurestoffwechsels im Skelettmuskel und im Herzen kommt es außerdem zu einem Proteinabbau (Verschwendung) im Skelettmuskel und im Herzen, um Aminosäuren als Ausgleich für diese unzureichende Fettsäureenergieversorgung bereitzustellen, wodurch die Herz- und Skelettmuskelfunktion verschlechtert wird im BTH. Das Ziel der Forscher, diese Hypothese bei 30 jungen Erwachsenen und Kindern mit BTHS und 30 gesunden Kontrollpersonen im Alter von 8 bis 35 Jahren, die dem Alter, dem Pubertätsstadium und dem Aktivitätsniveau entsprechen, zu untersuchen, ist:

1) Charakterisierung des Nährstoffstoffwechsels der Skelettmuskulatur und des Herzens und 2) Untersuchung der Beziehung zwischen Nährstoffstoffwechsel der Skelettmuskulatur und des Herzens, Energieproduktion und -funktion (Übungstoleranz und Herzfunktion). Als Forschungsziel werden wir mechanistische molekulare Wege des Nährstoffstoffwechsels untersuchen; insbesondere Proteinabbau, Mitochondrienfunktion und Fettsäurestoffwechsel, in menschlichen Myozyten, die aus induzierbaren pluripotenten Stammzellen (aus Hautfibroblasten) stammen, die von Erwachsenen und Kindern mit BTHS und von erwachsenen Kontrollpersonen stammen. Der Nährstoffstoffwechsel der Skelettmuskulatur wird durch Stabilisotopen-Tracer-Methodik und Massenspektrometrie quantifiziert, der Nährstoffstoffwechsel des Herzens mittels Radioisotopen-Tracer-Methodik und PET-Bildgebung, die Energieproduktion von Skelettmuskeln und Herz mittels Magnetresonanzspektroskopie, die Skelettmuskelfunktion durch abgestufte und indirekte Belastungstests Kalorimetrie, Herzfunktion durch Echokardiographie und Untersuchung des Myozyten-Nährstoffwegmechanismus durch Induktion pluripotenter Stammzellen und Protein- und RNA-Expressionsanalysen.